生物傳感器及耗材選擇指引.PDF 第1張" title="lgg4傳感器：ForteBio生物傳感器及耗材選擇指引.PDF 第1張-傳感器知識(shí)網(wǎng)"/>
lgg4傳感器：ForteBio生物傳感器及耗材選擇指引.PDF
ForteBio 生物傳感器及耗材選擇指南
生物傳感器（Biosensor）
常規(guī)傳感器，適用于固化蛋白質(zhì)、核酸、多糖、脂類等生物樣品
傳感器 用途描述 適用配體 應(yīng)用 貨號(hào)
APS 18-5045 （1 盒）
利用蛋白或膜片段上的疏水基團(tuán)吸附到傳感器表面， 蛋白，膜蛋白，脂 動(dòng)力學(xué)
Aminopropylsilane 18-5046 （5 盒）
適用于動(dòng)力學(xué)篩選和親和力表征分析(ka, kd, KD)。 類等 （K ）
氨基丙基硅烷傳感器 18-5047 （20 盒）
蛋白樣品可以以共價(jià)鍵的形式固定在傳感器表面。通
AR2G 過(guò) EDC/NHS 的酯化反應(yīng)，使得蛋白上的氨基基團(tuán)和傳感
蛋白，抗體或多肽 18-5092 （1 盒）
Amine Reactive 2nd 器表面的羧基基團(tuán)形成酰胺鍵。第二代氨基偶聯(lián)傳感器增 動(dòng)力學(xué)
等含有氨基基團(tuán)樣 18-5093 （5 盒）
Generation 加了結(jié)合密度，固化條件也更為穩(wěn)定，同時(shí)大幅降低了非 （K ）
品 18-5094 （20 盒）
第二代氨基偶聯(lián)傳感器 特異性結(jié)合。該傳感器適用于蛋白和抗體的動(dòng)力學(xué)篩選，
親和力表征分析(ka, kd, KD)以及先導(dǎo)物驗(yàn)證。。
傳感器 用途描述 適用配體 應(yīng)用 貨號(hào)
傳感器表面包被有鏈霉親和素，用以偶聯(lián)經(jīng)生物素標(biāo)
SA 生物素化的抗體、 18-5019 （1 盒）
記的抗體、蛋白、多肽或核酸樣品。適用于配體結(jié)合分 動(dòng)力學(xué)
Streptavidin 蛋白、多肽或核酸 18-5020 （5 盒）
析、親和力篩選、hit 的驗(yàn)證，表位配對(duì)以及動(dòng)力學(xué)表征 （K ）
鏈霉親和素傳感器 等 18-5021 （20 盒）
生物傳感器及耗材選擇指引.PDF 第2張" title="lgg4傳感器：ForteBio生物傳感器及耗材選擇指引.PDF 第2張-傳感器知識(shí)網(wǎng)"/>
lgg4傳感器：型號(hào)太多分不清？ 盤點(diǎn)索尼IMX2系CMOS
在上周三筆者發(fā)表了一篇文章對(duì)最近嶄露頭角的索尼IMX230進(jìn)行了詳細(xì)的解析。這塊CMOS已經(jīng)在榮耀7、樂(lè)視樂(lè)Max等產(chǎn)品上得到了應(yīng)用，有希望得到更大規(guī)模的普及。不過(guò)在留言中筆者看到有網(wǎng)友表示分不清IMX220/230/240等CMOS型號(hào)間的差異，為此筆者盡力搜索到了一些資料，今天的文章就來(lái)給大家釋疑。
盤點(diǎn)索尼IMX2系CMOS
從2014年下半年開始，IMX2系CMOS開始全面鋪貨，多款名稱相差無(wú)幾的CMOS讓不少人難以分辨。下面就以各自的規(guī)格參數(shù)為依據(jù)介紹一下索尼IMX214/220/230/234/240/278幾款CMOS的不同特性。如果您是個(gè)急性子，這里貼出本文最重要的結(jié)論可以直接查看，如果您不著急，幾頁(yè)文章而已看看總有收獲。
索尼IMX214/220/230/234/240/278參數(shù)比較
在2013至2014年上半年手機(jī)行業(yè)使用的索尼IMX系列CMOS還是以IMX135和IMX179為主，前者的代表機(jī)型有LG?G3、三星Note?3等等，而IMX179的代表機(jī)型則有Nexus?5和華為P7（前置）等。而在去年夏季，IMX2系CMOS開始了大規(guī)模的商用，首先到來(lái)的便是IMX214。
熱門IMX214/高畫質(zhì)IMX220
作為IMX135的升級(jí)型號(hào)，IMX214的首秀是2014年3月發(fā)布的OPPO?Find?7，而巧合的是IMX135的首秀正是2012年底發(fā)布的OPPO?Find?5。IMX214與IMX135相比不少參數(shù)沒(méi)有變化，CMOS面積等同，均為1/3.06英寸，有效像素也都為1313萬(wàn)，單位像素大小也都是1.12μm。
IMX214/IMX135參數(shù)對(duì)比（圖片來(lái)自索尼Global）
二者的區(qū)別在于，相比IMX135，索尼對(duì)IMX214的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了微調(diào)，適當(dāng)減少了微透鏡與感光二極管之間的距離，使得IMX214具備更高的集光效率，使其具備更好的低光拍攝效果。此外在視頻拍攝方面IMX214的優(yōu)勢(shì)可謂明顯，支持30幀每秒的4K分辨率視頻拍攝，而1080p全高清視頻的拍攝幀數(shù)也由IMX135的30幀每秒提升至60幀每秒。
相比IMX135，IMX214在HDR模式下能呈現(xiàn)更多細(xì)節(jié)（圖片來(lái)自索尼Global）
雖然在CMOS面積方面沒(méi)有增大，但索尼IMX214在細(xì)節(jié)的工藝設(shè)計(jì)上仍然做出了有利于優(yōu)質(zhì)圖像輸出的改進(jìn)，而在視頻方面也終于增加了對(duì)4K視頻拍攝的支持，可以說(shuō)提升還是較為明顯。這也使得大批國(guó)產(chǎn)手機(jī)應(yīng)用了這塊CMOS，包括vivo?Xshot、小米手機(jī)4等等。
說(shuō)完了IMX214我們來(lái)看看IMX220吧，提到IMX220就不能不說(shuō)到索尼Z系列萬(wàn)年不變的2070萬(wàn)像素，從索尼Z1到Z3，三代產(chǎn)品一直使用的就是這枚IMX220。而除了索尼以外，去年9月發(fā)布的魅族MX4也使用了這塊CMOS。
魅族MX4搭載了IMX220感光元件
IMX220的像素值達(dá)到了當(dāng)時(shí)驚人的2070萬(wàn)(有效像素2080萬(wàn))，CMOS尺寸同樣增大到與卡片機(jī)相同的1/2.3英寸，單位像素大小1.2μm，可輸出5264*3960分辨率的圖像，硬實(shí)力來(lái)說(shuō)明顯勝過(guò)IMX214。
IMX220可以實(shí)現(xiàn)全尺寸每秒12張的連拍速度，可拍攝高感光度、低噪點(diǎn)的圖像并具備高速處理能力。至于高感光度的話順便說(shuō)一下索尼Z3能實(shí)現(xiàn)高達(dá)的ISO，這已經(jīng)超過(guò)了不少老款專業(yè)相機(jī)，當(dāng)然受制于CMOS面積，畫質(zhì)無(wú)法與其相比。
相位對(duì)焦IMX230/冷門IMX234/240
至于IMX230上周筆者剛介紹過(guò)，它是2014年11月面世的新型號(hào)產(chǎn)品，有效像素2100萬(wàn)，CMOS面積相比IMX220稍小為1/2.4英寸，單位像素大小1.12μm，從這些參數(shù)來(lái)看它的成像水平理應(yīng)稍弱于IMX220。
相位對(duì)焦相比反差對(duì)焦，行程縮短速度加快（圖片來(lái)自蜂鳥網(wǎng)）
IMX230的最大亮點(diǎn)莫過(guò)于對(duì)相位檢測(cè)自動(dòng)對(duì)焦的支持。根據(jù)索尼官方介紹，IMX230最多支持192個(gè)自動(dòng)對(duì)焦點(diǎn)，即使拍攝較高速運(yùn)動(dòng)的物體也不容易出現(xiàn)過(guò)去常見(jiàn)的拖影。而其支持的相位對(duì)焦通過(guò)預(yù)留的遮蔽像素點(diǎn)實(shí)現(xiàn)精確對(duì)焦，避免了反差對(duì)焦中鏡頭的反復(fù)移動(dòng)，對(duì)焦行程短了很多，對(duì)焦過(guò)程爽快不猶豫。
IMX230相比IMX135在視頻HDR畫質(zhì)上有明顯改善（IMX135在視頻HDR模式下有效像素減少3/4，圖像來(lái)自索尼日本）
此外，IMX230繼續(xù)支持視頻HDR攝錄，但分辨率提高到4K（4096*2160）的水平。與靜態(tài)圖像一樣，視頻HDR同樣能調(diào)整高對(duì)比度環(huán)境下的明暗反差，讓暗處展現(xiàn)更多的細(xì)節(jié)。目前僅有索尼Z4（國(guó)內(nèi)版本稱索尼Z3+?Dual）、樂(lè)Max和榮耀7使用了IMX230，但高畫質(zhì)+快速對(duì)焦的特性令它有希望成為接替IMX214的熱門產(chǎn)品。
接下來(lái)說(shuō)說(shuō)一個(gè)相對(duì)冷門的型號(hào)——IMX234，有關(guān)這塊CMOS筆者在索尼Global、索尼日本的官網(wǎng)上都沒(méi)有找到產(chǎn)品文檔，僅從一些渠道了解到其部分參數(shù)。包括1600萬(wàn)的有效像素、1/2.6英寸的CMOS面積和1.12μm的單位像素大小。目前，這塊CMOS在LG?G4以及努比亞不久前發(fā)布的Z9、Z9?Max和Z9?mini上得到了應(yīng)用。
nubia?Z9內(nèi)置1600萬(wàn)像素IMX234?CMOS
索尼IMX240同樣是一個(gè)相對(duì)冷門的感光元件型號(hào)，筆者也沒(méi)有找到與之相關(guān)的詳細(xì)介紹。目前掌握到的是它的基本參數(shù)與IMX234完全一致，1600萬(wàn)的有效像素、1/2.6英寸的CMOS面積和1.12μm的單位像素大小。但它的商用時(shí)間要比IMX234早得多，去年9月發(fā)布的三星Note?4和今年初發(fā)布的三星S6都內(nèi)置了這塊CMOS。
RGBW四色架構(gòu)IMX278/結(jié)論
最后呢，來(lái)看看這幾款CMOS中“最年輕”的一個(gè)型號(hào)——IMX278。它在筆者寫這篇文章的當(dāng)天上午還找不到任何參數(shù)配置，驚喜的是在7月21日下午索尼Global更新了它的詳細(xì)參數(shù)。
7月21日索尼更新了IMX278的產(chǎn)品文檔（圖片來(lái)自索尼Global）
IMX278的CMOS面積比之前提到的幾款要小得多，只有1/3.06英寸，像素值1300萬(wàn)，單位像素大小1.12μm。這塊CMOS在半個(gè)月前還是華為P8全球獨(dú)一份，說(shuō)成“索尼為華為P8定制的CMOS”都不為過(guò)，不過(guò)隨著OPPO?R7?Plus的上市，這個(gè)名號(hào)不復(fù)存在。
IMX278的RGBW傳感器（圖片來(lái)自phonearena）
但I(xiàn)MX278的一點(diǎn)特征是叫得響的那就是RGBW四色傳感器。通俗點(diǎn)說(shuō)大多數(shù)手機(jī)傳感器在感光元件頂部會(huì)有一個(gè)濾色濾鏡，不同的濾光區(qū)只會(huì)允許一種色彩的光線通過(guò)，這樣會(huì)導(dǎo)致光線信息的損失。而IMX278則在傳統(tǒng)的濾色鏡上增加了無(wú)色的濾鏡區(qū)域，令CMOS可以接收到更多的外來(lái)光線從而提升暗光拍攝表現(xiàn)。順便說(shuō)一下這項(xiàng)技術(shù)其實(shí)在摩托羅拉的一些產(chǎn)品中已經(jīng)有過(guò)了，只是叫法不同而已（Moto稱之為Clear?Pixel技術(shù)）。
幾款索尼IMX?CMOS的參數(shù)對(duì)比
到這里我們有必要給這幾款CMOS的畫質(zhì)排個(gè)序了，如果只考慮畫質(zhì)第一要素也就是CMOS面積的話，IMX220＞IMX230＞IMX234=IMX240＞IMX214=IMX278。話說(shuō)回來(lái)，一款手機(jī)的成像水平不僅僅取決于CMOS本身，調(diào)校能力、ISP等因素也十分關(guān)鍵，因此上面的排序做個(gè)參考就好，并不能完全確定某幾款手機(jī)的成像表現(xiàn)。
lgg4傳感器：百普賽斯專欄：屢次摘獲諾貝爾獎(jiǎng)，膜蛋白的能量超乎想象
前情提要
2021年10月4日，備受矚目的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)終于揭曉，頒發(fā)給了David Julius和Ardem Patapoutian，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了溫度感知和觸覺(jué)受體 (Transient receptor potential ion channel)，揭示我們感知世界的奧秘。
回首2012年，Robert J. Lefkowitz和Brian K. Kobilka因“G蛋白偶聯(lián)受體研究”獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。2003年，Peter Agre與Roderick Mackinnon因離子通道的研究獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這三次諾貝爾獎(jiǎng)，巧合的是它們都間隔了9年，都垂青于膜蛋白研究。
作為主要的生理傳感器，涵蓋了視覺(jué)、嗅覺(jué)、溫度和壓力感知等眾多受體，涉及生理過(guò)程范圍之廣，以及在科學(xué)界所受關(guān)注度之高，使其成為了藥物開發(fā)領(lǐng)域的重要靶點(diǎn)。
目前上市的所有藥物中有50%以上是由人類膜蛋白組成的。GPCRs(G-protein coupled receptors，G蛋白偶聯(lián)受體)是人體中最大的膜蛋白家族。
接下來(lái)，小編將重點(diǎn)為您介紹GPCRs的結(jié)構(gòu)、信號(hào)通路、靶向藥物各階段的開發(fā)格局。ACROBiosystems突破GPCRs抗原制備難點(diǎn)，可提供，助力抗體開發(fā)，值得推薦。
GPCRs結(jié)構(gòu)
GPCRs的共同分子結(jié)構(gòu)由7個(gè)跨膜α螺旋組成，這些結(jié)構(gòu)域?qū)⑹荏w分割為胞外N端，胞內(nèi)C端，3個(gè)胞外環(huán)和3個(gè)胞內(nèi)環(huán)。胞外環(huán)上包含有兩個(gè)高度保守的殘基，它們可以通過(guò)形成穩(wěn)定受體的空間結(jié)構(gòu)。胞內(nèi)環(huán)上有G蛋白結(jié)合位點(diǎn)。以CCR5為例，經(jīng)典的GPCRs拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)如下圖所示。
圖1. 經(jīng)典的GPCRs拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)示意圖
GPCRs的信號(hào)機(jī)制
G蛋白是在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，與GPCRs偶聯(lián)并能與鳥苷酸結(jié)合的一類蛋白，位于細(xì)胞膜胞質(zhì)內(nèi)，由α、β和γ三種亞單位組成的三聚體。G蛋白主要功能是通過(guò)自身構(gòu)象的變化激活效應(yīng)蛋白，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)信號(hào)由胞外向胞內(nèi)的傳遞。在靜息狀態(tài)下，GPCRs不結(jié)合配體，胞質(zhì)中的αβγ三聚體與GDP (Guanosine diphosphate) 結(jié)合，并與受體分離，無(wú)活性。當(dāng)配體與GPCRs結(jié)合，GPCRs與G蛋白α亞基結(jié)合的位點(diǎn)暴露，并與之相互作用，導(dǎo)致α亞基構(gòu)象改變，與GDP親和力減弱，與GTP (Guanosine triphosphate) 親和力增強(qiáng)。此時(shí)GDP－αβγ復(fù)合物在Mg參與下，結(jié)合的GDP與胞質(zhì)中GTP交換，形成GTP－αβγ復(fù)合物。隨后G蛋白被激活，并與受體分離，同時(shí)解體為GTP－α與βγ兩部分，這兩個(gè)分子沿著細(xì)胞膜自由擴(kuò)散，直接與細(xì)胞膜下游的效應(yīng)蛋白作用，導(dǎo)致效應(yīng)體激活和啟動(dòng)第二信使級(jí)聯(lián)，完成信號(hào)從胞外傳遞到胞內(nèi)。當(dāng)配體與受體結(jié)合解除后，α亞單位本身具有GTP酶活性，能促使GTP水解為GDP，再與βγ亞單位形成G蛋白三聚體恢復(fù)原來(lái)的靜息狀態(tài)。G蛋白下游信號(hào)蛋白通常是離子通道或與膜結(jié)合的酶，通常為腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C等。
圖2：GPCRs信號(hào)通路
GPCRs存在于體內(nèi)所有的細(xì)胞中，能偶聯(lián)多種配體，包括離子、神經(jīng)遞質(zhì)、糖類、脂質(zhì)、內(nèi)源性多肽、蛋白酶等生物大分子，通過(guò)激活G蛋白和其他信號(hào)分子參與眾多生理過(guò)程，包括肌肉收縮和松弛、神經(jīng)信號(hào)傳遞、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)及機(jī)體整體代謝等。GPCRs也是人體內(nèi)最大的成藥家族，涉及的疾病主要包括腫瘤、自身免疫、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等，因此，GPCRs是治療多種疾病的優(yōu)秀的藥物靶點(diǎn)。
靶向GPCRs藥物開發(fā)進(jìn)展
GPCRs作為藥理學(xué)靶點(diǎn)一直備受關(guān)注。2011-2015年，針對(duì)GPCRs的藥物總銷售額約為8900億美元，占全球治療藥物市場(chǎng)份額的27%。GPCRs中除了大約一半的嗅覺(jué)受體外，尚有227種(57%)非嗅覺(jué)受體處于未開發(fā)狀態(tài)，仍具有廣泛治療潛力，特別是在遺傳和免疫系統(tǒng)疾病方面。
2017年，有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，以GPCRs為靶點(diǎn)的治療藥物有481種，約占FDA批準(zhǔn)的所有藥物的34%，共涉及107個(gè)獨(dú)特的GPCRs。其中大約有320種藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，約35%的藥物靶向64個(gè)潛在的新GPCRs靶點(diǎn)。
在以GPCRs為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)領(lǐng)域中，GPCRs抗體相對(duì)于小分子藥物具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：
體內(nèi)的清除率更低，作用時(shí)間更長(zhǎng)，相應(yīng)的給藥頻率更低；
抗體的選擇性明顯優(yōu)于小分子；
由于血腦屏障的阻隔，抗體藥物無(wú)法進(jìn)入中樞神經(jīng)，因此對(duì)于在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)的GPCRs，若只需針對(duì)外周的部分設(shè)計(jì)藥物，則可以開發(fā)治療性抗體，使藥物主要分布在外周區(qū)域，降低對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。
圖3：GPCRs臨床藥物靶點(diǎn)分布
目前全球范圍內(nèi)處于活躍狀態(tài)的GPCRs靶向抗體大約有14個(gè)，靶點(diǎn)分別是CCR4、CGRPR、CCR5、GCGR、GPRC5D、GLP1R、C5AR、CB1、S1PR1、CCR8、CCR7、GPR49、AGTR1。比較有代表性的藥物是Leronlimab，一種靶向CCR5的人源化IgG4單克隆抗體，是一種HIV病毒進(jìn)入抑制劑。通過(guò)掩蓋CCR5，阻斷HIV（R5）亞型進(jìn)入健康T細(xì)胞，從而保護(hù)這些細(xì)胞免受病毒感染。
靶向GPCRs藥物信息（Clarivate數(shù)據(jù)庫(kù)）
ACROBiosystems助力靶向GPCRs抗體開發(fā)
制備抗體的第一步就是抗原免疫，而免疫的第一步就是抗原的制備。由于GPCRs類靶點(diǎn)胞外露出部分有限、細(xì)胞表面表達(dá)低、蛋白聚集等因素，導(dǎo)致想要獲得具有生物學(xué)活性的可溶性GPCRs抗原極其困難，這也成為了GPCRs藥物研發(fā)的瓶頸。要獲得全長(zhǎng)天然的GPCRs抗原用于藥物研發(fā)，則需要突破兩個(gè)瓶頸：
表達(dá)量的提升。大部分膜蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)量非常小，有的甚至是僅在細(xì)胞周期的某個(gè)短時(shí)間內(nèi)表達(dá)。同時(shí)，不同于分泌型蛋白，膜蛋白的表達(dá)和展示受限于膜面積，另外，由于很多膜蛋白涉及到物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)傳遞相關(guān)的功能，其在細(xì)胞膜上過(guò)量表達(dá)會(huì)對(duì)細(xì)胞造成不可逆的傷害，膜蛋白的這些特性極大地限制了其表達(dá)量。因此，要獲得足量的用于免疫和藥物研發(fā)的全長(zhǎng)膜蛋白，需要在表達(dá)區(qū)間、表達(dá)體系、培養(yǎng)條件等多方面進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化，即便如此，獲得毫克級(jí)的膜蛋白的成本仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于可溶蛋白。
在表達(dá)和純化的過(guò)程中保持膜蛋白的均一性和活性。膜蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域是高度疏水的，因此無(wú)保護(hù)的暴露在水環(huán)境下將導(dǎo)致非特異性蛋白聚集甚至變性，因此，在針對(duì)膜蛋白的富集和純化的過(guò)程中，需要始終維持膜蛋白周圍環(huán)境的親疏水特性。目前常用的方法是通過(guò)去垢劑將膜蛋白從磷脂雙分子層細(xì)胞膜上抽提出來(lái)，并形成膠束，以盡可能保持其天然構(gòu)象和功能活性，同時(shí)也有諸如構(gòu)建納米盤（Nanodiscs）、病毒樣顆粒（Virus-like particles, VLP）、聚合物脂質(zhì)顆粒（polymer lipid particle, PoLiPa）等方法用于膜蛋白的重構(gòu)和功能研究。
為助力靶向GPCRs藥物研究，ACROBiosystems專門搭建了，提供全長(zhǎng)GPCRs蛋白，如、、等，可用于免疫、ELISA、SPR、BLI等場(chǎng)景。
除GPCRs之外，ACROBiosystems可以提供種類齊全的全長(zhǎng)多次跨膜蛋白，包括四次跨膜蛋白、，五次跨膜蛋白，更多全長(zhǎng)蛋白正在開發(fā)中，敬請(qǐng)關(guān)注和咨詢。
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lgg4傳感器：腸道細(xì)菌四大“門派”：擬桿菌門，厚壁菌門，變形菌門，放線菌門
剛剛，來(lái)自美國(guó)耶魯大學(xué)的免疫學(xué)專家Martin Kriegel及其同事在自然評(píng)論《Nature Reviews》上在線發(fā)表了綜合評(píng)論文章：Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases（免疫介導(dǎo)疾病中的宿主-微生物群相互作用）。
以下是文章內(nèi)容。
宿主-微生物相互作用是免疫系統(tǒng)發(fā)展的基礎(chǔ)。 現(xiàn)代環(huán)境和生活方式的劇烈變化導(dǎo)致了這一古老進(jìn)化過(guò)程的不平衡，同時(shí)免疫介導(dǎo)的疾病，如自身免疫性、過(guò)敏性和慢性炎癥性疾病急劇上升。
本文從宿主-微生物免疫相互作用的進(jìn)化概述開始，探討了在宿主易感基因的背景下，微生物群如何促進(jìn)免疫介導(dǎo)疾病的易感、起始和延續(xù)的機(jī)制。這些機(jī)制對(duì)未來(lái)以微生物群為中心的預(yù)防和治療方法具有啟示意義。
閱讀本文前，可先瀏覽下文中名詞解釋
模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptors)
先天免疫的關(guān)鍵檢測(cè)系統(tǒng)，具有不同的類別，能夠識(shí)別各種進(jìn)化保守的微生物相關(guān)分子模式
Toll-Like 受體 (TLRs)
進(jìn)化保守的模式識(shí)別受體識(shí)別表面以及內(nèi)質(zhì)體配體。
固有免疫
第一道防線，包括物理、化學(xué)和各種上皮和固有免疫反應(yīng)，這些反應(yīng)迅速（在數(shù)小時(shí)內(nèi)）和專注于發(fā)現(xiàn)進(jìn)化上保守的模式。
適應(yīng)（獲得）性免疫
第二道防線由淋巴細(xì)胞使用體細(xì)胞重排受體，可以識(shí)別任何抗原，最初是緩慢的（在幾天內(nèi)），然后形成免疫記憶。
淋巴集結(jié)(Peyer’s patches)
小腸的解剖結(jié)構(gòu)由聚集的淋巴濾泡組成，在腸道相關(guān)淋巴組織中充當(dāng)免疫傳感器。
分泌型IgA
在粘液分泌物中發(fā)現(xiàn)的免疫球蛋白的主要亞類，通常以二聚體形式存在。
腸系膜淋巴結(jié)(Mesenteric lymph nodes (MLNs).)
腸系膜內(nèi)有組織的次級(jí)淋巴器官，含有外周淋巴結(jié)的所有免疫成分，但接受來(lái)自腸道的引流淋巴。
抗菌肽
在屏障表面分泌小分子，具有抗菌活性，含有微生物和病原體。
核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體
進(jìn)化上保守的模式識(shí)別受體傳感細(xì)胞內(nèi)配體，如細(xì)菌肽聚糖。
炎癥性腸病(IBD)
潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的疾病譜，由于對(duì)腸道微生物、腸道上皮和周圍組織的過(guò)度免疫反應(yīng)而影響大或小的腸道
I型糖尿病（T1D）
器官特異性自身免疫性疾病，其特征在于內(nèi)分泌胰腺，尤其是葡萄糖穩(wěn)態(tài)所需的產(chǎn)生胰島素的β-胰島細(xì)胞的破壞。
自身免疫性胰腺炎
由于胰腺外分泌組織的自身免疫攻擊引起的慢性器官特異性自身免疫疾病，并伴有血清IgG4升高。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）
慢性，全身性自身免疫綜合癥會(huì)影響腎臟，皮膚，關(guān)節(jié)，大腦和其他器官，但很少累及腸道。
自身免疫性肝炎
肝臟的慢性器官特異性自身免疫病，導(dǎo)致免疫細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，并與循環(huán)自身抗體有關(guān)。
無(wú)菌實(shí)驗(yàn)
培養(yǎng)或培養(yǎng)生物的環(huán)境，其中所有的微生物要么是已知的，要么是被排除在外的(無(wú)菌的)。
原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)
慢性自身免疫性疾病破壞肝臟外部和內(nèi)部的膽管，通常與炎癥性腸病有關(guān)。
病原微生物
菌群中所有可能致病的微生物，在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)下均無(wú)害，但可在易感宿主中引起非傳染性疾病； 區(qū)別于易感宿主中引起傳染病的機(jī)會(huì)病原體。
移植物抗宿主病
來(lái)自供體（移植物）的免疫細(xì)胞對(duì)宿主組織的急性或慢性同種免疫攻擊。 異體移植或干細(xì)胞移植后發(fā)生移植物抗宿主病。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
系統(tǒng)性風(fēng)濕性自身免疫病，主要引起廣泛的關(guān)節(jié)內(nèi)膜炎癥（滑膜炎），導(dǎo)致小關(guān)節(jié)和大關(guān)節(jié)的軟骨和骨質(zhì)破壞。 它還會(huì)影響內(nèi)部器官，例如肺，導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病。
過(guò)敏性皮炎
皮膚炎性疾病，其特征是由皮膚屏障功能障礙和T helper 2細(xì)胞傾斜的免疫失調(diào)介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性瘙癢性皮疹。
干燥綜合征
針對(duì)唾液和淚腺的慢性自身免疫性疾病，會(huì)導(dǎo)致眼睛和嘴巴干燥以及全身器官受累，并增加淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
腎小球免疫復(fù)合物沉積
自體抗體-自體抗原復(fù)合物在腎臟腎小球的沉積，可導(dǎo)致腎臟損害和功能損害。
狼瘡性腎炎
系統(tǒng)性紅斑狼瘡的腎臟炎癥，由腎小球免疫復(fù)合物沉積和間質(zhì)炎癥引起。
亞急性皮膚紅斑狼瘡
紅斑狼瘡一種影響皮膚的紅斑狼瘡亞型，可與全身性紅斑狼瘡有關(guān)，由淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和皮膚中沉積的免疫復(fù)合物介導(dǎo)。
白癜風(fēng)
一種T細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚自身免疫性疾病，表現(xiàn)為由于T細(xì)胞介導(dǎo)的破壞而導(dǎo)致皮膚黑色素細(xì)胞丟失，隨后皮膚脫色
多發(fā)性硬化
慢性進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由于免疫介導(dǎo)的髓鞘破壞引起不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。
模擬表位
模擬蛋白質(zhì)、碳水化合物或脂類抗原的表位結(jié)構(gòu)的肽序列;蛋白質(zhì)自身抗原的一個(gè)模仿區(qū)可以模仿氨基酸的線性或構(gòu)象延伸
脊柱關(guān)節(jié)炎
風(fēng)濕性疾病譜，包括強(qiáng)直性脊柱炎，主要影響脊柱，導(dǎo)致融合或強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎。
脊椎關(guān)節(jié)炎還會(huì)累及周圍關(guān)節(jié)、皮膚、腸道和眼睛。
免疫系統(tǒng)的進(jìn)化不僅是為了抵御病原體，而且也是為了耐受進(jìn)化到與宿主共生的有益微生物。從免疫學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，這可能是最好的例證，不僅可以抑制病理免疫反應(yīng)，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞識(shí)別自身抗原和普通抗原。因此，在免疫穩(wěn)態(tài)下，免疫系統(tǒng)耐受有益的共生細(xì)菌，但在組織破壞或其他穩(wěn)態(tài)擾動(dòng)期間，可以對(duì)這些相同的微生物作出反應(yīng)。
宿主抗原的自我—非自我鑒別是一個(gè)基本過(guò)程，是由明確的中心和外周耐受機(jī)制建立和維持的（見(jiàn)后面藍(lán)色部分：免疫耐受的機(jī)制）。宿主免疫系統(tǒng)如何發(fā)展和對(duì)微生物群的反應(yīng)仍然是一個(gè)自我—非自我辨別的免疫難題，人們對(duì)此知之甚少。
當(dāng)耐受性機(jī)制被破壞時(shí)，免疫介導(dǎo)的疾病在遺傳易發(fā)的個(gè)體中發(fā)生。 這些疾病的特點(diǎn)是免疫介導(dǎo)的組織損傷，要么針對(duì)自我抗原（自身免疫），移植或轉(zhuǎn)染抗原（同種免疫），吸入或攝入的無(wú)害環(huán)境制劑（過(guò)敏）或在缺乏特定抗原（自身炎癥）的情況下（方框2）。
人們?cè)絹?lái)越多地了解微生物群直接和間接調(diào)節(jié)耐受性過(guò)程，從而控制炎癥反應(yīng)。這些反應(yīng)可能發(fā)生在屏障表面（例如粘膜上皮）和周圍（例如血液和非腸器官），對(duì)宿主有可能產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。因此，微生物群豐度、功能或解剖定位的失調(diào)可能導(dǎo)致耐受性的喪失，從而導(dǎo)致炎癥和免疫介導(dǎo)的病理的發(fā)展。
最近的研究強(qiáng)調(diào)了異常的宿主-微生物相互作用如何對(duì)免疫介導(dǎo)的疾病的發(fā)展和解決產(chǎn)生病理后果。
微生物對(duì)免疫介導(dǎo)的疾病的影響超出了微生物自然定植的屏障表面（即腸道、皮膚、肺和其他粘膜表面），延伸到影響非屏障器官的疾病，如肝臟、腎臟、關(guān)節(jié)、肺、眼睛和大腦。例如，對(duì)自身抗原的耐受性可能由于微生物的自身抗原同源物的表達(dá)而被破壞，或由于微生物依賴的翻譯后修飾而增加自身抗原的免疫原性。在細(xì)胞水平上，免疫細(xì)胞從腸道向非腸道組織的遷移可能是微生物依賴的。
此外，某些腸道共生體可以在腸道外移位，導(dǎo)致與非腸道組織中免疫細(xì)胞的異常相互作用和耐受性的破壞。這些和其他例子正在改變我們對(duì)宿主-微生物關(guān)系如何影響免疫介導(dǎo)的疾病的理解的范式。
免疫耐受的機(jī)制
免疫耐受是由胸腺和骨髓的中樞機(jī)制以及次級(jí)淋巴器官和免疫激活部位的外周機(jī)制建立的。在胸腺中，與主要組織相容性復(fù)合物(MHC)I類或II類反應(yīng)的T細(xì)胞被選擇存活，分別導(dǎo)致CD8+或CD4+ T細(xì)胞的選擇，而與自身過(guò)度緊密結(jié)合的T細(xì)胞不被選擇存活并通過(guò)凋亡而死。
自身抗原由胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)，表達(dá)受轉(zhuǎn)錄因子(如AIRE和FEZF2)的調(diào)控。骨髓中的B淋巴細(xì)胞也發(fā)生了類似的選擇過(guò)程。 退出外圍后，成熟的T細(xì)胞和B細(xì)胞受到額外的耐受性機(jī)制，因?yàn)橹行哪褪苄裕慈コ龑?duì)自我反應(yīng)的發(fā)育中細(xì)胞）是不完整的。明確的直接和間接機(jī)制確保逃逸到邊緣的自反應(yīng)性淋巴細(xì)胞被抑制或移除。
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞積極抑制自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，這些淋巴細(xì)胞也可以通過(guò)凋亡（如果對(duì)自我過(guò)度反應(yīng))、無(wú)反應(yīng)(當(dāng)通過(guò)抗原受體接收信號(hào)1而沒(méi)有通過(guò)共受體接收信號(hào)2時(shí)，也稱為無(wú)反應(yīng)）來(lái)沉默，或者不知道自我抗原是否僅隱藏或表達(dá)在免疫特權(quán)部位，如眼睛、胎盤或睪丸。
進(jìn)化論觀點(diǎn)
宿主防御病原體是一個(gè)基本的生物過(guò)程。 原始防御反應(yīng)依賴于生殖細(xì)胞編碼的模式識(shí)別受體，如Toll樣受體(TLRs)來(lái)識(shí)別和響應(yīng)保守的微生物模式，如脂多糖(LPs)，這些系統(tǒng)是先天免疫的組成部分。
隨著多細(xì)胞真核生物的進(jìn)化，選擇性壓力推動(dòng)了二次反應(yīng)的發(fā)展，通過(guò)體細(xì)胞重組和突變，理論上可以識(shí)別任何形式的非自身；這些系統(tǒng)統(tǒng)稱為適應(yīng)性免疫。
在脊椎動(dòng)物中，先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)相互溝通，目的是識(shí)別和消除非自我，同時(shí)盡量減少對(duì)自我的損害。隨著后生動(dòng)物免疫系統(tǒng)的進(jìn)化，耐受有益微生物的需要對(duì)這個(gè)系統(tǒng)施加了反選擇性的壓力。經(jīng)過(guò)數(shù)千年的選擇和反選擇，后生動(dòng)物已經(jīng)進(jìn)化出高度專業(yè)化的非自我識(shí)別系統(tǒng)，消除病原體和對(duì)有益微生物的耐受性。
間接證據(jù)證明，免疫介導(dǎo)的疾病在當(dāng)代社會(huì)的興起與宿主與其微生物之間的穩(wěn)態(tài)崩潰有關(guān)。
微生物有助于消化、代謝、器官發(fā)育、免疫細(xì)胞和神經(jīng)分化，與宿主生理學(xué)的古老進(jìn)化相互聯(lián)系。 某些微生物，如產(chǎn)堿桿菌屬（alcaligenes spp），棲息在小鼠、非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類的派爾集合淋巴結(jié)（Peyer‘s斑塊，Peyer patch）中，以誘導(dǎo)免疫成分(大多數(shù)分泌性IgA)，支持它們?cè)谏掀て琳现獾亩ㄖ病．a(chǎn)堿桿菌屬和其他淋巴組織內(nèi)的細(xì)菌通過(guò)誘導(dǎo)組織保護(hù)因子來(lái)促進(jìn)關(guān)系。
其他，如小鼠分段絲狀細(xì)菌(SFB)，直接附著在小腸上皮細(xì)胞上，誘導(dǎo)胃腸免疫發(fā)育和宿主對(duì)病原體的保護(hù)免疫。在小鼠中，共生細(xì)菌也被樹突狀細(xì)胞攜帶到腸系膜淋巴結(jié)(MLNs)，在那里它們局部誘導(dǎo)宿主保護(hù)性免疫反應(yīng)。宿主-微生物共同進(jìn)化因此導(dǎo)致了局部的、直接的腸道免疫相互作用，在MLNs、Peyer‘s斑塊和上皮屏障上，通過(guò)先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)促進(jìn)相互作用.
最后，抗生素的出現(xiàn)和衛(wèi)生水平的提高改變了人類如何遇到外源和共生微生物。 在過(guò)去的幾十年中，宿主-微生物相互作用的這種變化和免疫介導(dǎo)的疾病發(fā)病率的增加被認(rèn)為是相互聯(lián)系的。這種聯(lián)系被稱為“衛(wèi)生假說(shuō)”，并將過(guò)去幾十年來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家免疫介導(dǎo)的疾病的迅速上升與宿主微生物多樣性的下降和包括寄生蟲在內(nèi)的病原體的消除聯(lián)系起來(lái)，特別是在生命早期。
對(duì)衛(wèi)生假設(shè)的支持來(lái)自觀察，即在新生兒時(shí)期減少微生物暴露（在人類群體中)或無(wú)菌狀態(tài)(在動(dòng)物中），在生命后期易患過(guò)敏和自身免疫性疾病。雖然人類仍然缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)，但動(dòng)物研究表明，帶有微生物的新生兒定植有助于先天和適應(yīng)性免疫發(fā)育，影響生命后期的炎癥控制。因此，衛(wèi)生假說(shuō)將早期生命相互作用的破壞與微生物群和免疫介導(dǎo)的疾病如過(guò)敏和自身免疫聯(lián)系起來(lái)。
腸道屏障和其他防火墻
防止對(duì)微生物產(chǎn)生旺盛免疫反應(yīng)的最明顯的方法是保持上皮屏障。 然而，屏障需要有選擇性地滲透，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入宿主，有益的微生物與免疫細(xì)胞相互作用，以促進(jìn)成熟和分化。
粘膜屏障只含有單層上皮細(xì)胞，但被厚厚的粘液層和其他各種物理（例如蠕動(dòng)）和生化手段(例如分泌型IgA、抗菌肽，如α防御素和c型凝集素，以及溶菌酶)屏蔽。
屏障功能是由復(fù)雜的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程維持的，這些過(guò)程受到嚴(yán)格的調(diào)控。 多種微生物信號(hào)促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)、屏障完整性和免疫成熟，部分是通過(guò)先天和適應(yīng)性免疫信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。例如，通過(guò)TLR途徑激活強(qiáng)直性微生物是維持腸道屏障穩(wěn)態(tài)和保護(hù)小鼠免受微生物依賴性結(jié)腸炎的必要條件。
同樣，通過(guò)另一個(gè)細(xì)胞內(nèi)天然免疫傳感器家族的共生信號(hào)，核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體，如NOD1，是小鼠腸道相關(guān)淋巴組織成熟和維持所必需的。
此外，與小鼠腸上皮細(xì)胞的共生相互作用誘導(dǎo)了血清淀粉樣蛋白A等因子，這些因子是腸道t輔助17(Th17)細(xì)胞適應(yīng)性免疫發(fā)育所必需的。
然而，影響適應(yīng)性免疫成熟的共生物質(zhì)的另一個(gè)例子是微生物衍生的短鏈脂肪酸(SCFAs)促進(jìn)抗炎環(huán)境，以誘導(dǎo)Treg并促進(jìn)小鼠的屏障穩(wěn)態(tài)。適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制的喪失、屏障功能障礙或先天免疫缺陷都是免疫介導(dǎo)的腸道疾病的發(fā)病機(jī)制。
腸道屏障宿主-微生物群穩(wěn)態(tài)的破壞增加了對(duì)微生物的旺盛免疫反應(yīng)的可能性，從而促進(jìn)炎癥性腸病。同樣，在這種情況下，對(duì)飲食成分的異常反應(yīng)可能會(huì)發(fā)生，引發(fā)食物過(guò)敏和腹腔疾病。導(dǎo)致屏障完整性破壞的確切宿主-微生物相互作用仍有待確定。
先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)對(duì)腸道共生也可能發(fā)生在腸道外的器官。與腸道解剖連接的器官（特別是胰腺和肝臟）最有可能直接受到腸道微生物群及其產(chǎn)物的影響。胰腺?gòu)脑寄c道的解剖發(fā)育導(dǎo)致腹膜后定位和與腸腔的功能連接。 這使胰腺特別容易受到腸道微生物易位的影響，在模型中促進(jìn)1型糖尿病(T1D)和自身免疫性胰腺炎。
同樣，肝臟和膽管在解剖學(xué)上來(lái)源于原始腸管，因此容易受到微生物群的直接影響。肝臟和MLNs都是腸道上皮、血管或淋巴屏障破壞后的“防火墻”，這些屏障容易受到腸道微生物免疫刺激。
因此，解剖上與腸道相連的器官，特別是胰腺和肝臟，可能受到微生物依賴的自身免疫的影響，并作為各種非腸道系統(tǒng)性自身免疫性疾病的放大器。
腸-肝軸在免疫病理中的作用被最近的腸道上皮屏障破壞導(dǎo)致肝臟和全身免疫病理的例子所強(qiáng)調(diào)。這些包括從小鼠小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到MLNs、肝臟和隨著時(shí)間的推移，脾臟的腸球菌，通過(guò)各種機(jī)制驅(qū)動(dòng)器官特異性和全身自身免疫（圖1）。這種細(xì)菌在人類中易位的支持表現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和自身免疫性肝炎患者的肝臟活檢中存在雞腸球菌（E. gallinarum）DNA，而且該菌在人原代肝細(xì)胞中激活的類似小鼠中的激活途徑。
圖1 雞腸球菌易位通過(guò)多種機(jī)制驅(qū)動(dòng)器官特異性和系統(tǒng)性自身免疫
微生物群與免疫介導(dǎo)疾病之間存在著多種聯(lián)系。由于自身免疫的共同免疫途徑受到影響，相同的致病菌可能在多種無(wú)關(guān)的免疫介導(dǎo)疾病中引發(fā)炎癥。
本文描述了一種自身免疫性致病菌（E.gallinarum）及其如何導(dǎo)致免疫耐受中斷的例子。所示的鞭毛細(xì)菌含有DNA、RNA、噬菌體和代謝產(chǎn)物，它們能介導(dǎo)宿主對(duì)內(nèi)臟器官的某些轉(zhuǎn)位作用。肝臟移位促進(jìn)與自身免疫性肝病（自身免疫性肝炎和潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的原發(fā)性硬化性膽管炎）相關(guān)的器官特異性炎癥。
此外，誘導(dǎo)自身抗原（β-2糖蛋白I（β2GPI）和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）gp70）和先天性免疫刺激（如漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs））可促進(jìn)系統(tǒng)性自身免疫性疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征）。
類似地，T輔助細(xì)胞17（TH17）和T濾泡輔助細(xì)胞（TFH）在次級(jí)淋巴器官中的誘導(dǎo)，通過(guò)與抗原提呈細(xì)胞或代謝物如芳香烴受體（AhR）配體（和潛在的ATP）的直接相互作用，促進(jìn)系統(tǒng)性和器官特異性自身免疫。交叉反應(yīng)反應(yīng)，如其他共生細(xì)菌（見(jiàn)正文）和表位擴(kuò)散所示，可能有助于RNA和雙鏈DNA（dsDNA）自身抗體由易位的雞腸球菌（E.gallinarum）誘導(dǎo)。屏障滲漏是由雞腸球菌通過(guò)未定義的途徑誘導(dǎo)的，這可能涉及Toll樣受體7（TLR7）觸發(fā)，一種最近被證明改變屏障功能的受體。雞腸球菌定殖降低小腸緊密連接蛋白（封閉蛋白、連接粘附分子-A（JAM-A）和claudins）的表達(dá)。最后，某些雞腸球菌菌株也具有抗腫瘤活性，這與通過(guò)鞭毛蛋白觸發(fā)TLR5有關(guān)。
利用潰瘍性結(jié)腸炎和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者糞便樣本，進(jìn)一步支持細(xì)菌易位對(duì)人類自身免疫性疾病的影響，這些研究來(lái)自于人類器官和小鼠的診斷學(xué)研究。在此背景下，一株人肺炎克雷伯菌分離物被證明與其他人類致病菌協(xié)同作用，以促進(jìn)無(wú)菌小鼠的PSC。肺炎克雷伯菌破壞人體器官上皮屏障，并在小鼠腸道屏障之外轉(zhuǎn)運(yùn)，在那里它驅(qū)動(dòng)Th17的炎癥反應(yīng)。
有趣的是，這項(xiàng)研究還確定了雞腸球菌是一種人體腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的致病菌，這支持了一種觀點(diǎn)：即這些轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)菌通過(guò)誘導(dǎo)致病性Th17細(xì)胞來(lái)促進(jìn)自身免疫性肝病，如自身免疫性肝炎和PSC，從而導(dǎo)致肝膽損傷。
免疫復(fù)合物和與內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）的相互作用可介導(dǎo)自身免疫向非易位致病菌定植的器官的系統(tǒng)性傳播（下文將進(jìn)一步討論）。此外，腸道細(xì)菌易位也會(huì)影響移植物抗宿主病模型的同種免疫（見(jiàn)后面藍(lán)色部分：免疫介導(dǎo)的疾病類別），這是由腸道微生物衍生的短鏈脂肪酸調(diào)控的。重要的是，宿主-腸道微生物群的相互作用不僅局限于腸-肝軸，而且還會(huì)影響其他器官系統(tǒng)，如神經(jīng)系統(tǒng)。
腸道微生物群的系統(tǒng)影響通過(guò)腸-腦軸到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這可以影響動(dòng)物的基本功能，如宿主行為。腸-腦效應(yīng)是由微生物代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)以及免疫和神經(jīng)元信號(hào)介導(dǎo)的，但還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)活細(xì)菌向大腦的易位；這一過(guò)程需要突破腸道和大腦的障礙。
有趣的是，血腦屏障與小鼠腸道屏障有結(jié)構(gòu)和功能上的相似之處，影響腸道屏障功能的微生物代謝物也改變了小鼠血腦屏障。這些過(guò)程可以影響小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和功能，并對(duì)神經(jīng)免疫炎癥和自身免疫有影響。 影響這些系統(tǒng)的確切微生物和代謝物的定義不明確，人類關(guān)聯(lián)研究也很少；然而，新出現(xiàn)的機(jī)制將在下文進(jìn)一步討論。
免疫介導(dǎo)的疾病類別
過(guò)敏性反應(yīng)
無(wú)害的環(huán)境或飲食抗原觸發(fā)2型免疫反應(yīng)(涉及嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、2組固有淋巴樣細(xì)胞、t輔助2細(xì)胞和IgE)，導(dǎo)致暴露組織的炎癥和損傷。例如過(guò)敏性接觸性皮炎、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘和食物過(guò)敏。
同種異體免疫
來(lái)自同一物種的非自抗原觸發(fā)免疫反應(yīng)，即體液（抗體介導(dǎo)）或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致外來(lái)組織或器官的細(xì)胞毒性和破壞。 反之亦然，移植到宿主體內(nèi)的外來(lái)免疫細(xì)胞會(huì)攻擊和損傷宿主組織。 例如，移植物抗宿主病、輸血反應(yīng)和器官移植排斥反應(yīng)
自身免疫性
自我抗原被自身反應(yīng)性的T和B細(xì)胞不適當(dāng)?shù)匕邢颍瑥亩颖苣褪軝C(jī)制，導(dǎo)致抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷。 自身免疫可分為器官特異性或系統(tǒng)性，根據(jù)主要影響一個(gè)或多個(gè)器官的臨床表現(xiàn)。例如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（系統(tǒng)性例子)，I 型糖尿病、多發(fā)性硬化癥和自身免疫性肝炎(器官特異性例子）。
自體炎癥
在沒(méi)有傳染性藥物的情況下，由于天然免疫細(xì)胞激活（中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）而導(dǎo)致組織損傷后的自身炎癥性疾病。與自身免疫相反，損傷發(fā)生在沒(méi)有明顯的T和B細(xì)胞參與或自身抗體的情況下。 自身炎癥主要發(fā)生在單基因綜合征和晶體驅(qū)動(dòng)的疾病，如痛風(fēng)，但也發(fā)生在一些自身免疫性疾病，具有突出的自身炎癥成分（特別是炎癥性腸病和脊椎關(guān)節(jié)病）。例如，家族性地中海熱和腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期綜合征。
慢性炎癥性疾病
廣義的定義組織損傷，由于過(guò)度的持續(xù)炎癥，由于先天或適應(yīng)性免疫回路觸發(fā)的非傳染性刺激（自我或外國(guó)）。 炎癥的易感性與遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。 例如，慢性自身免疫、同種免疫、過(guò)敏或自身炎癥引起的疾病。
食物不耐受引起的自身免疫性疾病
不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)的飲食成分在遺傳易感性的個(gè)人，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的自我。 這些疾病將與食物不耐受區(qū)分開來(lái)，而不依賴于免疫反應(yīng)（例如，酶缺乏引起的乳糖不耐受)或復(fù)雜的非免疫超敏反應(yīng)綜合征(例如腸易激綜合征）的功能障礙。 食物過(guò)敏的主要區(qū)別是飲食抗原引起的適應(yīng)性免疫反應(yīng)類型，例如腹腔疾病。
口腔微生物群
口腔是另一個(gè)粘膜部位，攜帶不同的生態(tài)位依賴的微生物群。定植于此部位的共生體對(duì)口腔健康和炎癥有重要作用。例如，口腔菌群失調(diào)導(dǎo)致Th17介導(dǎo)的牙周炎癥和骨丟失。
此外，口腔微生物群還與全身炎癥性疾病有關(guān)。一個(gè)在人類風(fēng)濕病中研究得很好的例子是放線菌群，一種口腔共生菌，通過(guò)毒素促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎自身抗原瓜氨酸化。牙齦卟啉單胞菌是牙周炎的一種公認(rèn)的致病因子，也與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)，牙齒和關(guān)節(jié)破壞的相似性表明在侵蝕性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中具有致病作用。
有趣的是，口腔共生菌也可以在健康的個(gè)體中定植，盡管數(shù)量很少。然而，一些口腔共生菌包括梭桿菌科和韋榮氏球菌科的成員，在以下幾種疾病患者的糞便菌群中顯著增加，包括潰瘍性結(jié)腸炎、PSC、長(zhǎng)期質(zhì)子泵抑制劑、酒精中毒和IBD患者。
利用克羅恩病患者的唾液微生物群和唾液來(lái)源的肺炎克雷伯菌分離株足以引起嚴(yán)重的粘膜炎癥。同樣，Actinomyces massiliensis是一種表達(dá)狼瘡自身抗原Ro60的同源物的人類口腔共生菌，在患有SLE的個(gè)體中被轉(zhuǎn)移到腸道。因此，某些口腔共生菌在腸道中的不適當(dāng)定植可能觸發(fā)自身免疫。
皮膚微生物群
廣泛的流行病學(xué)證據(jù)表明，在特應(yīng)性皮炎和哮喘等特應(yīng)性疾病中微生物群失調(diào)。所有屏障表面，特別是皮膚，都有區(qū)域生態(tài)位，有獨(dú)特的菌群，因此可能影響局部和全身的免疫反應(yīng)。
在出生時(shí)，皮膚屏障由Treg細(xì)胞主導(dǎo)，需要接觸共生物質(zhì)，以培養(yǎng)對(duì)這些微生物的耐受性。小鼠記憶Treg細(xì)胞優(yōu)先積累在毛囊中，這是一個(gè)富含脂質(zhì)的部位，有厭氧菌密集定植，Treg細(xì)胞的積累依賴于毛囊的發(fā)育和暴露于共生體中。與暴露于共生體后持續(xù)的皮膚Treg細(xì)胞產(chǎn)生相似，與皮膚病理生物和病原體的相互作用可能促進(jìn)類似的皮膚駐留效應(yīng)記憶群體。這些事件可能形成一個(gè)區(qū)域“經(jīng)驗(yàn)圖”暴露于微生物和環(huán)境抗原建立在一生中。
區(qū)域失調(diào)可能部分解釋炎癥皮疹的特征性解剖分布，如特應(yīng)性皮炎。 這種區(qū)域性的“記憶”也可能存在于肺等粘膜部位，但目前還沒(méi)有得到充分的研究。早期與人類皮膚微生物群相互作用的重要性體現(xiàn)在觀察到，在新生兒窗口期間的皮膚失調(diào)，如在剖腹產(chǎn)后的頭幾周發(fā)生的，與日后的過(guò)敏和炎癥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
早期暴露于保護(hù)性皮膚共生體，如表皮葡萄球菌，可啟動(dòng)致敏Treg細(xì)胞，導(dǎo)致共生特異性皮膚駐留記憶和效應(yīng)T細(xì)胞，也可促進(jìn)先天微生物防御和傷口愈合。組織特異性Treg細(xì)胞功能的缺失導(dǎo)致Th2細(xì)胞介導(dǎo)的傷口愈合途徑的結(jié)構(gòu)性激活，導(dǎo)致小鼠特應(yīng)性皮炎樣表型，其特征是過(guò)度的皮膚IL-5、IL-13和嗜酸性粒細(xì)胞，機(jī)制上將衛(wèi)生假說(shuō)與人特應(yīng)性皮炎中Th2異常激活聯(lián)系起來(lái)。
表皮葡萄球菌等保護(hù)性人類共生菌缺乏皮膚定植，與金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)有關(guān)，這加劇了特應(yīng)性皮炎的皮膚炎癥。特應(yīng)性皮炎的特點(diǎn)是遺傳皮膚屏障缺陷，這種缺陷會(huì)導(dǎo)致金黃色葡萄球菌的過(guò)度生長(zhǎng)導(dǎo)致微生物失調(diào)。 此外，葡萄球菌的不同種類和菌株之間存在著直接競(jìng)爭(zhēng)。因此，葡萄球菌的生物合成障礙似乎是特應(yīng)性皮炎中皮膚屏障受損的原因和結(jié)果。 微生物通過(guò)皮膚屏障易位到表皮下隔間來(lái)引發(fā)炎癥的概念已經(jīng)得到了初步探索，可能會(huì)促進(jìn)特應(yīng)性皮炎。
特應(yīng)性皮炎主要與Th2表型有關(guān)，盡管某些個(gè)體還具有Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，特別是早期兒童特應(yīng)性皮炎和高IgE水平的個(gè)體。雖然酵母共生馬拉色菌在特應(yīng)性皮炎中的作用存在爭(zhēng)議，但皮膚馬拉色菌定殖受TH17細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，特應(yīng)性皮炎患者對(duì)馬拉色菌有更多的記憶CD4+ T細(xì)胞應(yīng)答，CCR6+ 產(chǎn)生IL-17，CCR6- 產(chǎn)生IL-4和IL-5。共生馬拉色菌在其他炎癥性皮膚病（如脂溢性皮炎）中有已知的作用, 但也可能導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎患者的炎癥。
最近的研究還涉及皮膚共生菌在自身免疫性疾病，如SLE通過(guò)抗原在易感人群中交叉反應(yīng)。患有SLE和干燥綜合癥的個(gè)體通常產(chǎn)生抗進(jìn)化保守的RNA結(jié)合蛋白R(shí)o60的抗體，也稱為干燥綜合癥相關(guān)抗原A。
多種常見(jiàn)的共生體，包括人類皮膚共生假丙酸桿菌（原稱丙酸桿菌），由于其在物種間的進(jìn)化保守性，表達(dá)與人類Ro60具有高度序列同源性的Ro60同源物。抗Ro60陽(yáng)性狼瘡個(gè)體的血清免疫沉淀共生Ro60核糖核酸蛋白和人狼瘡T細(xì)胞克隆對(duì)人和共生Ro60肽和蛋白質(zhì)都有反應(yīng)。無(wú)菌小鼠定殖于產(chǎn)生Ro60的腸道中，可產(chǎn)生T和B細(xì)胞Ro60反應(yīng)性，并具有模擬狼瘡性腎炎的腎小球免疫復(fù)合物沉積。
因此，與主要自身抗原的同源交叉反應(yīng)誘導(dǎo)并維持系統(tǒng)性自身免疫。 這一過(guò)程也有望驅(qū)動(dòng)局部自身免疫性炎癥，如亞急性皮膚紅斑狼瘡，因?yàn)楸岜釛U菌的分布與這種情況下的皮疹分布相似，丙酸丙酸桿菌在亞急性皮膚紅斑狼瘡患者的皮膚活檢中富集。同樣，在其他局部皮膚微環(huán)境中，對(duì)共生體的自身免疫反應(yīng)可能解釋了在多種皮膚病中看到的皮疹的特征模式。
腸道-皮膚軸也可能有助于皮膚自身免疫。 白癜風(fēng)是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，導(dǎo)致皮膚黑素細(xì)胞丟失和隨后的脫色。在白癜風(fēng)小鼠模型中，口服抗生素氨芐青霉素治療后，皮膚和頭發(fā)的加速發(fā)病和擴(kuò)張，而不是新霉素，提示特定腸道細(xì)菌群落的改變影響疾病活性。
抗生素對(duì)皮膚微生物群影響不大，但改變了腸道微生物群，減少了皮膚中的T細(xì)胞數(shù)量。 同樣，新生兒口服抗生素可以通過(guò)增加皮膚IL-22產(chǎn)生γδT細(xì)胞來(lái)促進(jìn)小鼠模型中的銀屑病。這些研究支持腸道微生物在皮膚病中的作用。
皮膚-腸軸也是生物學(xué)相關(guān)的。 在天然免疫刺激(使用TLR7激動(dòng)劑，咪喹莫特)引起的皮膚銀屑病炎癥模型中，與無(wú)皮膚炎癥的對(duì)照動(dòng)物相比，腸道的化學(xué)刺激會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的結(jié)腸炎。然而，目前尚不清楚這種對(duì)腸道的影響是否可能是由于動(dòng)物舔掉了皮膚。 如果未來(lái)的對(duì)照研究支持這些發(fā)現(xiàn)，他們表明，不僅有一個(gè)腸道-皮膚軸，皮膚和腸道之間也有交流。此外，機(jī)械性皮膚損傷易導(dǎo)致小鼠胃腸肥大細(xì)胞擴(kuò)張，也支持這一模式。
呼吸微生物群和腸-肺軸
肺血—?dú)馄琳虾投ㄖ参⑸锶阂才c免疫介導(dǎo)的疾病有關(guān)。新生小鼠暴露于室內(nèi)塵螨過(guò)敏原后，氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多，Th2細(xì)胞因子釋放隨著肺中細(xì)菌負(fù)荷的增加而減少。
在另一種過(guò)敏性哮喘模型中，無(wú)菌小鼠肺中產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13的不變自然殺傷T細(xì)胞水平也增加。新生小鼠的微生物定植可逆轉(zhuǎn)過(guò)敏反應(yīng)，而成年小鼠則不然。因此，氣道高反應(yīng)性伴Th2細(xì)胞偏向，類似于過(guò)敏性哮喘，在出生時(shí)最強(qiáng)，暴露于不同的區(qū)域微生物后減弱。
先天Th2細(xì)胞偏見(jiàn)的原因尚不清楚，但可能與我們的進(jìn)化歷史有關(guān)，當(dāng)時(shí)Th2細(xì)胞的反應(yīng)對(duì)于防止寄生蟲和有害環(huán)境物質(zhì)以及組織修復(fù)至關(guān)重要。除了抑制Th2細(xì)胞反應(yīng)外，兒童早期健康的共生呼吸微生物群對(duì)病毒感染有保護(hù)作用，這是過(guò)敏性哮喘發(fā)展的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。
腸-肺軸是另一種使微生物影響免疫介導(dǎo)的疾病的機(jī)制。腸道微生物失調(diào)與哮喘風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，有哮喘風(fēng)險(xiǎn)的新生兒腸道菌群減少的小鼠，新生兒定植對(duì)卵清蛋白誘導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘的保護(hù)作用。
腸道微生物代謝物的保護(hù)作用，特別是纖維發(fā)酵的短鏈脂肪酸，得到了廣泛的研究。腸道微生物衍生的代謝物也會(huì)影響遠(yuǎn)處的器官包括肺，這可能通過(guò)降低Th2細(xì)胞因子水平和增加Treg細(xì)胞的數(shù)量來(lái)保護(hù)宿主免受哮喘的影響。
此外，小鼠母體飲食中的短鏈脂肪酸被證明對(duì)后代的過(guò)敏性呼吸道疾病有保護(hù)作用，部分原因是胎兒肺中基因表達(dá)的改變。相關(guān)的人類研究與小鼠模型中的這些發(fā)現(xiàn)相一致：糞便中丁酸含量最高的1歲兒童，3至6歲的兒童過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。雖然腸道微生物向肺的易位沒(méi)有直接與哮喘有關(guān)，但這可能在機(jī)制上是合理的。在敗血癥的背景下，觀察到擬桿菌和腸球菌從下消化道轉(zhuǎn)移到肺。
腸道寄生蟲感染是腸—肺軸的另一個(gè)潛在介質(zhì)，通過(guò)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞和IgE，可以部分解釋在發(fā)達(dá)國(guó)家很少接觸寄生蟲的人群中，特應(yīng)性疾病的高發(fā)率。僅兒童鉤蟲感染與哮喘的未來(lái)發(fā)展比值為0.5（即概率降低一半）相關(guān)。此外，重組鉤蟲抗炎蛋白2通過(guò)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞對(duì)卵清蛋白誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性有保護(hù)作用。
除了直接免疫激活外，小鼠蠕蟲感染似乎通過(guò)改變腸道微生物群進(jìn)一步影響哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致短鏈脂肪酸產(chǎn)生和肺Treg細(xì)胞增加。相關(guān)研究表明，蠕蟲感染會(huì)促進(jìn)腸道細(xì)菌多樣性，從而保護(hù)人類免受哮喘的侵害。因此，特應(yīng)性疾病的衛(wèi)生假設(shè)可能與保護(hù)性定植和感染有關(guān)，后者介導(dǎo)局部和遠(yuǎn)處組織中的免疫-微生物相互作用。
遺傳、環(huán)境與微生物
遺傳和微生物之間的相互作用
免疫疾病通常是多因素的，并遵循多步驟的發(fā)病機(jī)制（圖 2)。遺傳學(xué)是慢性免疫介導(dǎo)疾病的基礎(chǔ)，但環(huán)境觸發(fā)因素和微生物失調(diào)是滲透疾病表型所必需的。明確定義的宿主遺傳關(guān)聯(lián)在人類自身免疫中具有特征，最顯著的是人類白細(xì)胞抗原(HLA)多態(tài)性，但在先天性和適應(yīng)性免疫途徑中也有其他基因。
圖2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡和1型糖尿病多階段發(fā)病機(jī)制研究
a |系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）作為受微生物群影響的系統(tǒng)性自身免疫性疾病的一個(gè)范例。通過(guò)向內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移、先天性（I型干擾素和旁觀激活）和適應(yīng)性（自身抗原誘導(dǎo)、T輔助細(xì)胞歪斜和表位擴(kuò)散）免疫機(jī)制，啟動(dòng)致病菌促使SLE的發(fā)病。特別是，與早期自身抗原如Ro60【以及在一些SLEβ-2糖蛋白I（β2GPI）患者中】的交叉反應(yīng)，使T細(xì)胞和B細(xì)胞對(duì)過(guò)度細(xì)胞死亡時(shí)釋放的自身抗原產(chǎn)生反應(yīng)。所有這些過(guò)程最終導(dǎo)致外周免疫耐受完全喪失，T細(xì)胞-B細(xì)胞協(xié)作，先天性免疫刺激（例如，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）激活），具有I型干擾素特征和免疫復(fù)合物的形成。免疫復(fù)合物沉積在各種器官，如腎臟、大腦或漿膜。這種惡性循環(huán)被作為傳播者和引發(fā)者的病理生物（例如，雞腸球菌和羅伊氏乳桿菌）所促進(jìn)，而一些在狼瘡性腎炎（gnavus瘤胃球菌）暴發(fā)期間選擇性生長(zhǎng)。沒(méi)有顯示某些環(huán)境因素可以作為傳播者（如病毒感染或紫外線（UV）照射）。
b | 1型糖尿病作為受微生物群影響的器官特異性自身免疫疾病的范例。起始的病理生物可能通過(guò)脂多糖（LPS）或壁酰二肽（MDP）轉(zhuǎn)移到胰腺淋巴結(jié)或提供先天性免疫刺激。微生物群某些成員中的交叉反應(yīng)抗原可觸發(fā)對(duì)自身抗原的反應(yīng)（例如，胰島素特異性葡萄糖-6-磷酸酶催化亞單位相關(guān)蛋白（IGRP）和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8（ZnT8））。
此外，遺傳和環(huán)境因素會(huì)導(dǎo)致胰島中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞受到應(yīng)激，導(dǎo)致抗原的遞呈和釋放。這些過(guò)程共同促進(jìn)了外周免疫耐受的喪失，包括T細(xì)胞與B細(xì)胞的協(xié)同作用和先天免疫刺激，最終導(dǎo)致胰島細(xì)胞的破壞和胰島素的分泌減少。隨后的高血糖會(huì)隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致器官損傷的終止以及腸道屏障功能障礙的增加，這會(huì)加劇腸道微生物的移位，從而在可逆期（所謂的“蜜月期”）之后的惡性循環(huán)中進(jìn)行胰島細(xì)胞的破壞。
對(duì)于a圖和b圖，藍(lán)框包含選擇的遺傳和環(huán)境因素，這些因素為自身免疫易感性提供了基礎(chǔ)。紫色盒子包含細(xì)菌微生物群內(nèi)疾病的潛在引發(fā)者和傳播者，重點(diǎn)是病理生物。為了簡(jiǎn)單起見(jiàn)，此處不包括有益微生物群或其代謝產(chǎn)物的損失。
AIHA，自身免疫性溶血性貧血；APS，抗磷脂綜合征；DC，樹突狀細(xì)胞；DLE，盤狀紅斑狼瘡；dsDNA，雙鏈DNA；ERVs，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒；GAD65，谷氨酸脫羧酶；HLA，人類白細(xì)胞抗原；IAPP，胰島淀粉樣多肽；NETosis，中性粒細(xì)胞胞外陷阱激活與釋放；PG，肽聚糖；PPIs，質(zhì)子泵抑制劑；RNP，核糖核蛋白顆粒；SCLE，亞急性皮膚紅斑狼瘡
雙胞胎研究和無(wú)癥狀攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異支持額外的因素是需要疾病滲透。在小鼠中測(cè)試時(shí)，只有罕見(jiàn)的中樞耐受性缺陷被認(rèn)為獨(dú)立于微生物群或環(huán)境信號(hào)；然而，人類單基因表型的嚴(yán)重程度和臨床異質(zhì)性也很可能受到微生物群的調(diào)節(jié)。
多基因疾病通常被微生物所修飾。 先天或適應(yīng)性免疫基因功能的改變導(dǎo)致依賴于微生物的動(dòng)物模型中的炎癥表型。例如，腫瘤壞死因子-α(TNFα)誘導(dǎo)的蛋白3(NFAIP3，編碼蛋白A20)或自噬相關(guān)基因ATG16L1對(duì)結(jié)腸炎易感性的影響。
同樣，攜帶自身免疫驅(qū)動(dòng)的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)單倍型。 在嚙齒動(dòng)物模型中，只有在微生物存在的情況下才會(huì)導(dǎo)致腸道和關(guān)節(jié)炎癥性疾病。相反，某些MHC多態(tài)性可以選擇免疫介導(dǎo)的疾病中的保護(hù)性微生物。
此外，TLR7通路，或ATP門控陽(yáng)離子通道P2X7受體的遺傳改變影響宿主免疫和腸道屏障功能，從而增加微生物易位和自身免疫的易感性。這些只是一些選定的例子來(lái)說(shuō)明遺傳危險(xiǎn)因素在微生物群背景下易患免疫學(xué)疾病的各種情況。
環(huán)境對(duì)自身免疫和微生物的影響
藥物
藥物特別是抗生素，是明顯的“環(huán)境”因素，廣泛影響人類微生物群。抗生素分別影響自身免疫性和過(guò)敏性疾病模型的發(fā)生率或嚴(yán)重程度。在人類中，眾多研究表明，類似的影響可能發(fā)生在某些抗生素上。
重要的是，有一些眾所周知的例子，非抗生素藥物通過(guò)腸道微生物群影響免疫介導(dǎo)的疾病。例如，柳氮磺胺吡啶是一種前藥，在風(fēng)濕病中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用之前，需要由腸道微生物群激活。在許多其他藥物中，這種轉(zhuǎn)化最近已映射到人類微生物組。
代謝物
此外，腸道微生物產(chǎn)生一種競(jìng)爭(zhēng)性代謝物，影響對(duì)乙酰氨基酚（也稱為對(duì)乙酰氨基酚）的肝臟代謝，這是一種廣泛使用的治療各種炎癥性發(fā)熱疾病的輔助藥物。其他藥物已知抗菌活性，但常規(guī)用于全身自身免疫性疾病，最顯著的是抗瘧藥物——羥氯喹。目前尚不清楚這種藥物是否通過(guò)對(duì)細(xì)菌或真菌微生物的抗菌作用部分作用于宿主，但鑒于其已知的作用模式，這是合理的。
飲食
除了藥物外，飲食是一個(gè)重要的環(huán)境變量，廣泛影響免疫系統(tǒng)和微生物群。不同纖維、色氨酸或脂肪酸含量的飲食可以通過(guò)各種機(jī)制調(diào)節(jié)免疫介導(dǎo)的疾病。低膳食纖維與能夠?qū)⑸攀忱w維發(fā)酵成短鏈脂肪酸的微生物群減少有關(guān)，通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的致耐受機(jī)制。膳食纖維的增加與短鏈脂肪酸的產(chǎn)生增加有關(guān)，從而導(dǎo)致調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，并在各種模型中防止過(guò)敏和炎癥。
此外，飲食敏感的乳酸菌可以在神經(jīng)炎癥中起保護(hù)作用，但也可以通過(guò)I型干擾素反應(yīng)來(lái)促進(jìn)炎癥和抗病毒免疫，從而根據(jù)I型干擾素的作用來(lái)調(diào)節(jié)自身免疫性疾病，例如促進(jìn)SLE或改善動(dòng)物模型中的多發(fā)性硬化。在狼瘡易發(fā)的宿主中，一種致病性的羅伊氏乳酸桿菌菌株被一種高抗性淀粉的飲食所抑制，這種淀粉發(fā)酵成短鏈脂肪酸，限制了羅伊氏乳酸桿菌的生長(zhǎng)，降低了腸道的通透性。
纖維和相關(guān)的短鏈脂肪酸一直是免疫介導(dǎo)疾病中宿主-微生物相互作用的主要焦點(diǎn)，其他膳食成分對(duì)微生物群的影響還需要進(jìn)一步研究。例如，鹽是一種意想不到的食品添加劑，影響免疫過(guò)程。氯化鈉的增加與通過(guò)稱為血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(SGK1)的離子通道激活激酶誘導(dǎo)Th17細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫有關(guān)。重要的是，膳食鹽已被證明通過(guò)腸道微生物作用于宿主，特別是通過(guò)減少小鼠的鼠乳桿菌，這反過(guò)來(lái)促進(jìn)Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)，并加劇多發(fā)性硬化癥的模型。
紫外線
化學(xué)或物理環(huán)境因素對(duì)宿主-微生物相互作用的影響也得到了初步研究。例如，太陽(yáng)照射可能具有多向性效應(yīng)，因?yàn)榭咕谋蛔贤饩€(UV)輻射改變。此外，紫外線可能直接作用于皮膚微生物群。有趣的是，人類狼瘡相關(guān)的同系物自抗原Ro60，由人類皮膚共生丙酸丙酸桿菌表達(dá)，在環(huán)境細(xì)菌中傳遞對(duì)輻射的抵抗力。
吸煙
吸煙類似于紫外線，對(duì)宿主和可能的微生物有多向作用。與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的一個(gè)獨(dú)特的例子是，吸煙瓜氨酸化類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身抗原，這一過(guò)程也是由口腔致病菌放線菌所致的，如上文所述。吸煙改變的呼吸道微生物群是否有促使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。
衛(wèi)生和生活方式的差異影響微生物的組成，這反過(guò)來(lái)又改變了自身免疫性和過(guò)敏性。
性激素
最后，應(yīng)該注意的是，除了這些環(huán)境因素外，性激素還會(huì)影響腸道微生物，從而影響自身免疫。自身免疫傾向的雌性無(wú)菌小鼠從同一小鼠株的雄性小鼠獲得一個(gè)微生物群，可防止進(jìn)展為胰島細(xì)胞自身免疫。特定微生物群如何影響小鼠自身免疫的一種可能性是通過(guò)血液睪酮水平的適度升高，這反過(guò)來(lái)影響免疫反應(yīng)，但不影響女性的生殖發(fā)育和健康狀況。最終，環(huán)境因素、性激素和微生物群之間的聯(lián)系仍有待在精心設(shè)計(jì)的、涉及免疫介導(dǎo)疾病個(gè)體的縱向研究中評(píng)估。
微生物群和免疫耐受
正如前面的章節(jié)所總結(jié)的，遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和環(huán)境因素導(dǎo)致免疫失調(diào)和外周耐受的斷裂，這反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致對(duì)微生物群的異常免疫反應(yīng)和失調(diào)。這些影響可能在幼兒期發(fā)展，也可能在青春期后荷爾蒙變化中觸發(fā)，那時(shí)許多免疫介導(dǎo)的疾病出現(xiàn)了。根據(jù)衛(wèi)生假說(shuō)，失調(diào)菌群也可能被遺傳給后代，并可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾病的迅速上升。
圖3 免疫介導(dǎo)疾病發(fā)病機(jī)制中的病理-宿主免疫相互作用
自身免疫性疾病分為腸道相關(guān)疾病、非腸道相關(guān)疾病和免疫特異性疾病。非細(xì)菌性誘因、過(guò)敏性或異基因炎癥性疾病以及有益共生體的喪失均未顯示。
腸道相關(guān)器官是肝臟，由血液和腸道微生物代謝產(chǎn)物通過(guò)門靜脈和胰腺直接供應(yīng)，接受來(lái)自腸道的淋巴引流。
宿主-微生物群的相互作用被幾個(gè)屏障分開，即腸上皮屏障、腸淋巴屏障（GLB）、腸血管屏障（GVB）、血腦屏障（BBB）和血視網(wǎng)膜屏障（BRB），后兩個(gè)屏障導(dǎo)致大腦和眼睛的免疫特權(quán)狀態(tài)。其機(jī)制包括細(xì)菌移位、天然免疫激活、T輔助細(xì)胞（TH）歪斜、與自身抗原的交叉反應(yīng)和翻譯后修飾，以及識(shí)別微生物抗原和自身抗原的雙T細(xì)胞受體（TCRs）。
未顯示表位擴(kuò)散和旁觀者激活，這可能發(fā)生在所有情況下，當(dāng)病理生物轉(zhuǎn)移到內(nèi)臟器官。
a| 腸相關(guān)器官。雞腸球菌向肝臟的轉(zhuǎn)移促進(jìn)了自身免疫性肝炎，并與肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌一起，通過(guò)包括TH17分化在內(nèi)的多種機(jī)制導(dǎo)致原發(fā)性硬化性膽管炎。雞腸球菌誘導(dǎo)的肝芳香烴受體（AhR）和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）也參與了小鼠狼瘡性腎炎（一種非腸道相關(guān)器官）的系統(tǒng)性抗ERV反應(yīng)。
Leptotrichia goodfellowii 能與小鼠Ⅰ型糖尿病自身抗原胰島特異性葡萄糖-6-磷酸酶催化亞單位相關(guān)蛋白（IGRP）發(fā)生交叉反應(yīng)。在小鼠Ⅰ型糖尿病中，未定義的微生物群易位到胰腺淋巴結(jié)并激活NOD2，而來(lái)自微生物群的NOD1配體的易位驅(qū)動(dòng)自身免疫性胰腺炎。
b| 非腸道相關(guān)器官。雞腸球菌和乳桿菌在系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型中向腸系膜淋巴結(jié)（MLNs）、肝臟和脾臟轉(zhuǎn)移，從而激活先天性（漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC））途徑。
雞腸球菌還刺激狼瘡患者濾泡輔助因子（TFH）和自身抗體的產(chǎn)生。Ro60直系表達(dá)細(xì)菌在狼瘡患者中引起Ro60自身免疫反應(yīng)；腸道中的類泰奧托米克龍桿菌、口腔或腸道中的大量放線菌和阿米巴棒狀桿菌，除了狼瘡?fù)猓€可能導(dǎo)致Sjógren綜合征，丙酸假丙酸桿菌與亞急性皮膚狼瘡皮損通過(guò)交叉反應(yīng)。
gnavus瘤胃球菌在狼瘡性腎炎時(shí)擴(kuò)張，可與狼瘡雙鏈DNA發(fā)生交叉反應(yīng)。抗磷脂綜合征是一種凝血性自身免疫性疾病，雞腸球菌傳染性支氣管炎也加重了這種疾病，它誘導(dǎo)肝臟中的自身抗原β2GPI。
口腔牙齦卟啉單胞菌、結(jié)腸copri菌和小腸節(jié)段絲狀菌（SFB）的TH17偏斜均與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有關(guān)。同樣，粘附性侵襲性大腸桿菌（AIEC）可導(dǎo)致克羅恩病相關(guān)性脊柱炎。在關(guān)節(jié)炎模型（未顯示）中，SFB還使CD4+T細(xì)胞向TFH細(xì)胞傾斜，并通過(guò)攜帶雙TCRs的TH17細(xì)胞在同一模型中引發(fā)間質(zhì)性肺病。口腔中的放線菌群通過(guò)一種也能激活中性粒細(xì)胞的毒素，瓜氨酸化類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的系統(tǒng)自身抗原。
c | 免疫特權(quán)器官。阿克曼菌（Akkermansia muciniphila ）在多發(fā)性硬化癥中增強(qiáng)TH1反應(yīng)，并且未定義的微生物群與GDP-l-巖藻糖合酶（一種神經(jīng)炎癥疾病的自身抗原）交叉反應(yīng)。未定義的小鼠腸道微生物群與TH17細(xì)胞交叉反應(yīng)，識(shí)別自身免疫性葡萄膜炎的自身抗原——視黃酸結(jié)合蛋白（IRBP）。
重要的是，微生物失調(diào)本身通過(guò)各種機(jī)制引起失調(diào)的免疫反應(yīng)，包括T輔助細(xì)胞傾斜、旁觀激活、表位擴(kuò)散、交叉反應(yīng)和雙T細(xì)胞受體(TCR)刺激（圖3），它們分別作用于疾病的易感性、引發(fā)和傳播（表1）。
表1 微生物群對(duì)非腸道自身免疫性疾病的起始，繁殖和改善的影響
在本節(jié)中，我們重點(diǎn)討論了自身免疫性疾病中發(fā)生的免疫機(jī)制，盡管它們同樣適用于過(guò)敏性和同種免疫性疾病。此外，一旦免疫耐受被打破，組織耐受性決定了器官損傷是否會(huì)發(fā)生。
T輔助細(xì)胞傾斜
Th1和Th17細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致炎癥組織損傷。在病原體感染或組織損傷期間，對(duì)微生物群的穩(wěn)態(tài)免疫反應(yīng)可分別向促炎或修復(fù)程序傾斜。重要的是，感染過(guò)程中的細(xì)胞凋亡被證明導(dǎo)致Th17細(xì)胞的反應(yīng)是自發(fā)的。此外，某些共生誘導(dǎo)粘膜T細(xì)胞向Th1、Th17、T濾泡輔助細(xì)胞或細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞分化，促進(jìn)易感宿主的免疫介導(dǎo)疾病。
此外，腸道中的某些輔助性T亞群可以進(jìn)一步根據(jù)共生菌與腸道病原體誘導(dǎo)的細(xì)胞因子分泌譜進(jìn)行功能分離。例如，小鼠SFB在穩(wěn)定狀態(tài)下促進(jìn)IL-10+非炎癥Th17細(xì)胞，而小鼠腸道致病菌鼠檸檬酸桿菌在腸道感染過(guò)程中誘導(dǎo)干擾素γ+炎性Th17細(xì)胞。
值得注意的是，當(dāng)在穩(wěn)態(tài)與炎癥過(guò)程中由相同的共生物種誘導(dǎo)時(shí)，T輔助亞群的分化甚至可能是不同的。阿克曼菌Akkermansia muciniphila在體內(nèi)誘導(dǎo)小鼠T濾泡輔助細(xì)胞和Th17細(xì)胞在炎癥中的作用。艾克曼菌也能促進(jìn)人Th1細(xì)胞的體外傾斜，并在多發(fā)性硬化癥患者中富集。這些研究只強(qiáng)調(diào)了支持微生物對(duì)T輔助細(xì)胞傾斜的影響的多個(gè)證據(jù)之一。
旁觀激活
病原體可以在感染過(guò)程中以與抗原無(wú)關(guān)的方式激活自身反應(yīng)性的T和B淋巴細(xì)胞，其途徑是產(chǎn)生炎癥環(huán)境，這種機(jī)制被稱為旁觀者激活。類似的情況可能是微生物群中的致病生物，它們促進(jìn)促炎癥而不是耐受性信號(hào)。 幾種共源MAMPs，如LPS、肽聚糖和其他尚未定義的MAMPs已被證明了能激活先天傳感器，核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體和TLRs，進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫性和炎癥性疾病。
表位擴(kuò)展
病毒和其他溶細(xì)胞感染可導(dǎo)致抗原釋放和分子內(nèi)以及分子間表位擴(kuò)散。在病毒感染或腸道屏障功能改變等炎癥條件下，破壞組織的腸道微生物群也可能參與這一機(jī)制。例如，雞腸球菌從腸道轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)臟，從而誘導(dǎo)RNA和雙鏈DNA的自身抗體，并促進(jìn)對(duì)β2-糖蛋白I和ERV抗原的自身免疫。自身抗原的翻譯后修飾是另一種可能促進(jìn)多個(gè)表位靶向性的機(jī)制，如口腔致病菌放線菌在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中瓜氨酸化自體抗原所示。
交叉反應(yīng)
交叉反應(yīng)，通常在自身免疫中被稱為分子模擬，在統(tǒng)計(jì)上很可能是由于來(lái)自微生物群的大量抗原。在具有適當(dāng)MHC單倍型的宿主中，與交叉反應(yīng)微生物群的持續(xù)定殖可代表免疫介導(dǎo)疾病對(duì)腸道和遠(yuǎn)處器官的持續(xù)觸發(fā)。在人類微生物群中編碼的自身抗原的同源抗原或非同源基因模擬表位提供了交叉反應(yīng)抗原，刺激從患者中分離出的自活性T細(xì)胞和B細(xì)胞。
結(jié)合遺傳或環(huán)境免疫過(guò)度激活，這些人類交叉反應(yīng)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)被證明在生物模型中介導(dǎo)遠(yuǎn)距離組織損傷。同樣，與人類共棲抗原的交叉反應(yīng)性與影響非腸道器官的耀斑有關(guān)。在這些環(huán)境中，細(xì)菌易位可能不是非腸自身免疫所必需的，特別是如果淋巴細(xì)胞的異常腸道歸巢容易導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的傳播，但每當(dāng)腸道屏障完整性受到損害時(shí)，細(xì)菌易位很可能起作用。
雙T細(xì)胞受體
攜帶TCRs的T細(xì)胞可以識(shí)別微生物抗原和自抗原，這是在某種情況下腸道共生體如何觸發(fā)自身免疫的另一個(gè)機(jī)制。在小鼠中，SFB通過(guò)雙TCR淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)遺傳傾向關(guān)節(jié)炎模型中Th17細(xì)胞反應(yīng)，以增強(qiáng)肺自身免疫。人類共生體是否通過(guò)雙重TCR刺激導(dǎo)致人類自身免疫性疾病尚不清楚。
在克羅恩病相關(guān)脊柱炎患者的微生物群中發(fā)現(xiàn)的IgA包覆的粘附性侵襲性大腸桿菌，在同一診斷性關(guān)節(jié)炎模型中促進(jìn)了系統(tǒng)性同源抗原特異性TH17細(xì)胞和自身抗原特異性抗體。
概要和治療途徑
正如前面各節(jié)所總結(jié)的，新生兒的影響（例如，兒童的分娩方式和抗生素治療）以及青春期和衰老期間激素的變化影響微生物群，從而有助于發(fā)病、慢性和改善免疫介導(dǎo)的疾病隨著時(shí)間的推移。如前幾節(jié)所述，新生兒的影響（例如，兒童的分娩方式和抗生素治療）和青春期和衰老期間的激素變化影響微生物群落，從而隨著時(shí)間的推移，促使免疫介導(dǎo)疾病的發(fā)病和改善。
在這些變化過(guò)程中生長(zhǎng)出來(lái)的某些腸道共生體可以通過(guò)降解粘液或IgA或增加腸道上皮通透性降低腸道屏障功能，其他的則使T輔助細(xì)胞分化傾向于促炎癥表型，還有一些則通過(guò)促炎性MAMPs和代謝產(chǎn)物提供先天性刺激和旁觀者激活。 這些事件導(dǎo)致對(duì)交叉反應(yīng)共生抗原的增強(qiáng)反應(yīng)，而交叉反應(yīng)共生抗原是無(wú)害的，在健康人群中可能普遍存在。
另外，細(xì)菌易位促進(jìn)進(jìn)一步的免疫活化，并且根據(jù)易位菌株，可促進(jìn)遠(yuǎn)處組織的自身免疫病理。所有這些機(jī)制都可能協(xié)同作用，并涉及多個(gè)致病菌或伴隨或喪失多種有益菌。
此外，由于環(huán)境因素（例如飲食，藥物和感染），致病菌的屏障緊密度和向外生長(zhǎng)的變化可能解釋了慢性免疫介導(dǎo)疾病與致病菌而非因病引發(fā)的急性疾病相比的發(fā)展過(guò)程。并在病原體清除后再次匯出（表2）。 所有這些因素都導(dǎo)致了慢性免疫介導(dǎo)疾病的異質(zhì)性，并需要一種個(gè)性化的方法來(lái)理解，診斷和治療這些疾病。
表2 免疫介導(dǎo)疾病及其與傳染源的關(guān)系及與病原菌的慢性定殖
基于微生物群的個(gè)性化治療
考慮到遺傳易感宿主中宿主與微生物群相互作用的復(fù)雜性，針對(duì)微生物群的療法在理想情況下是個(gè)性化的。
微生物譜分析以及免疫介導(dǎo)疾病個(gè)體的遺傳圖譜可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，并選擇可能受益于微生物群靶向治療的患者。糞便微生物群移植和益生菌是相對(duì)非特定的方式提供有益的微生物并導(dǎo)致個(gè)體間的可變反應(yīng)。系統(tǒng)地鑒定介導(dǎo)抗炎作用的微生物組中的小分子是可取的，并且是迅速發(fā)展的。
除了開發(fā)利用細(xì)菌代謝產(chǎn)物或聯(lián)合體的治療方法外，抑制病理生物以更有選擇性地從微生物組中去除免疫原性觸發(fā)器也很有吸引力。
去除諸如“關(guān)鍵致病菌”之類的持續(xù)性誘因可能會(huì)導(dǎo)致某些人緩解，或預(yù)防易感人群中疾病的發(fā)展。 取決于致病菌的生理功能，此類干預(yù)措施可能會(huì)對(duì)宿主產(chǎn)生負(fù)面健康影響，也可能不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。
因此，去除致病菌的概念代表了個(gè)性化醫(yī)療的極端要求，并且需要對(duì)正確的患者隊(duì)列進(jìn)行初步鑒定。 一種類似的方式是針對(duì)單基因疾病的靶向基因療法。可以設(shè)想幾種基于微生物的個(gè)性化方法，下面將進(jìn)行討論。
靶向微生物群的抗生素
動(dòng)物研究表明，使用常規(guī)抗生素可以改善或預(yù)防免疫介導(dǎo)的疾病。也有涉及常規(guī)抗生素的罕見(jiàn)病例案例研究。我們需要更有選擇性的抗生素，以避免旁觀激活，同時(shí)也需要制定新的預(yù)防抗生素耐藥性的行動(dòng)機(jī)制。
然而，即使有針對(duì)性地去除，也有可能通過(guò)間接改變微生物生態(tài)系統(tǒng)而產(chǎn)生意想不到的后果。我們還需要做更多的工作來(lái)開發(fā)更有選擇性的抗生素或替代方法，如原位微生物群落工程。
免疫病原體
預(yù)防傳染病的疫苗已經(jīng)徹底改變了醫(yī)療保健，延長(zhǎng)了數(shù)百萬(wàn)人的生命。疫苗方法是安全、持久和有效的。鑒于致病菌與傳染源具有相似的免疫靶點(diǎn)，這種方法可能對(duì)免疫介導(dǎo)的微生物感染性疾病有用。
然而，根除致病菌的風(fēng)險(xiǎn)在于，它們可能在另一種疾病環(huán)境或健康宿主中具有有益的作用。
在動(dòng)物模型中，肌肉注射抗易位致病菌雞腸球菌的疫苗在防止易位到內(nèi)臟和系統(tǒng)性自身免疫方面是安全和有效的。考慮到腸道粘膜的耐受環(huán)境，口服疫苗可能更難開發(fā)，但可以設(shè)想用于非易位共有體，例如腸道中的交叉反應(yīng)觸發(fā)，盡管應(yīng)注意避免觸發(fā)對(duì)交叉反應(yīng)表位的反應(yīng)。
腸道微生物的飲食調(diào)節(jié)
在一個(gè)高度控制的環(huán)境中，飲食被實(shí)驗(yàn)證明是恢復(fù)菌群失調(diào)小鼠腸道微生物群中的優(yōu)生狀態(tài)和抑制致病菌生長(zhǎng)的一種簡(jiǎn)單方法；然而，鑒于個(gè)人飲食和反應(yīng)的多樣性，人類的飲食調(diào)節(jié)需要一種高度個(gè)性化的方法。
在實(shí)踐中可能很難堅(jiān)持特定的飲食方案，但是實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)顯示了飲食干預(yù)的明顯益處，飲食干預(yù)可以改變免疫介導(dǎo)疾病中的微生物群。從理論上講，將宿主遺傳學(xué)和微生物組對(duì)飲食的反應(yīng)結(jié)合起來(lái)，應(yīng)該能夠?yàn)榛加新悦庖呓閷?dǎo)性疾病的人制定個(gè)性化的飲食方案，對(duì)于患有代謝性疾病的人而言也在不斷發(fā)展。鑒于人類研究數(shù)量有限以及介導(dǎo)治療反應(yīng)的因素十分復(fù)雜，飲食作為一種治療方式仍未在實(shí)踐中使用。
如上所述，各種飲食代謝物和飲食敏感的微生物來(lái)源的分子在動(dòng)物模型中過(guò)敏性，神經(jīng)炎性，風(fēng)濕性和器官特異性自身免疫性疾病的嚴(yán)重程度或結(jié)果。
飲食可以直接影響免疫系統(tǒng)或通過(guò)腸道菌群介導(dǎo)宿主效應(yīng)。飲食還可以加強(qiáng)腸道屏障，從而改善微生物群和宿主之間的界面。在飲食-微生物-宿主相互作用這一復(fù)雜領(lǐng)域中，還需要進(jìn)一步的機(jī)理研究。評(píng)估定制的飲食調(diào)節(jié)腸道菌群在預(yù)期根據(jù)其微生物群落結(jié)構(gòu)做出反應(yīng)的患者人群中的功效也必不可少。
此外，還應(yīng)解決飲食引起的腸道微生物群的重組是否持續(xù)并具有持久的宿主效應(yīng)。在健康個(gè)體中，腸道微生物群的組成很容易因飲食而改變，一旦停止飲食，便會(huì)恢復(fù)為原始形態(tài)。 有趣的是，飲食不僅會(huì)迅速影響人類腸道菌群，還會(huì)影響腸道病毒，這也可能有助于研究飲食如何影響免疫介導(dǎo)的疾病。
總體而言，特定宿主中飲食與微生物群落相互作用的復(fù)雜性和個(gè)體間差異使得為免疫介導(dǎo)的疾病制定特定飲食方案具有挑戰(zhàn)性。然而，對(duì)于那些尋求通過(guò)非微生物方法通過(guò)腸道微生物組改變其疾病的個(gè)體而言，飲食調(diào)整將仍然是一種有吸引力的輔助療法。
噬菌體靶向治療
病毒以噬菌體為主導(dǎo)，而噬菌體與微生物群的細(xì)菌成員共同進(jìn)化。天然噬菌體和合成噬菌體都可以代表一種針對(duì)性強(qiáng)的方法，與抗藥性病原體類似，可以消滅免疫介導(dǎo)疾病中的致病菌。例如，針對(duì)參與IBD發(fā)病機(jī)制的肺炎克雷伯菌菌株的噬菌體目前正被生物技術(shù)公司評(píng)估用于干預(yù)。
最近在動(dòng)物模型中證明了在酒精性肝病中成功地將噬菌體靶向腸球菌。該方法對(duì)于其他與免疫介導(dǎo)的疾病有關(guān)的腸球菌屬也是可行的，它會(huì)遵循上面提到的個(gè)性化醫(yī)療保健模式，特別適合那些易患免疫介導(dǎo)疾病并被“關(guān)鍵病理生物”定植的個(gè)體。
還可以構(gòu)想組合噬菌體療法，以解決涉及免疫介導(dǎo)疾病的幾種不同菌株，例如PSC（其中三個(gè)物種協(xié)同作用：肺炎克雷伯氏菌，變形桿菌和雞腸球菌）。與疫苗接種方法類似，噬菌體療法可能仍然存在理論上的風(fēng)險(xiǎn)，即在不同的情況下去除菌株可能是有益的。然而，這兩種方法都比傳統(tǒng)的抗生素更有針對(duì)性，會(huì)導(dǎo)致多種脫靶效應(yīng)。
展 望
自身免疫性真菌
健康人的腸道菌群，即共生真菌群落，其多樣性似乎不如微生物群的細(xì)菌組成部分，但仍相當(dāng)豐富。對(duì)IBD患者的研究一直顯示，真菌多樣性總體下降，念珠菌種類過(guò)度生長(zhǎng)。眾所周知，克羅恩病患者會(huì)產(chǎn)生高滴度的抗釀酒酵母抗體。這些抗體針對(duì)在許多真菌（不是所有）細(xì)胞壁中發(fā)現(xiàn)的甘露聚糖，并且?guī)в嗅劸平湍傅臒o(wú)菌小鼠的定植加劇了結(jié)腸炎。
值得注意的是，檢測(cè)真菌抗原的基因突變，如CARD9和CLEC7A與IBD有關(guān)。此外，馬拉色菌限制性結(jié)腸炎與克羅恩病患者的結(jié)腸粘膜有關(guān)，特別是那些具有CARD9多態(tài)性的患者，并且限制性馬拉色菌通過(guò)CARD9信號(hào)加重小鼠的結(jié)腸炎。
另外，β-葡聚糖不僅在動(dòng)物模型中引發(fā)克羅恩病，而且還引發(fā)不同類型的自身免疫性關(guān)節(jié)炎；然而，目前尚不清楚分枝桿菌是否是該MAMP的來(lái)源。雖然很少被發(fā)現(xiàn)，真菌也可能在皮膚或肺生態(tài)位中很重要。有證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)在過(guò)敏性氣道炎癥中起作用。這些研究支持了真菌失調(diào)在影響氣道疾病的腸-肺軸中的作用，該軸已被公認(rèn)是微生物群的細(xì)菌組成。
自身免疫性病毒
人類有一個(gè)由單鏈RNA、雙鏈RNA、單鏈DNA和雙鏈DNA病毒組成的多樣性病毒群。其中許多是噬菌體，但病毒組也包括人和動(dòng)物病毒，以及通常感染植物、古細(xì)菌和真菌的ERV和病毒。
考慮到病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的內(nèi)在要求，病毒是否真的可以被認(rèn)為是共生的還有待于理解，不過(guò)，從多器官系統(tǒng)宿主的角度來(lái)看，病毒可以通過(guò)促進(jìn)免疫發(fā)育提供益處，影響組織結(jié)構(gòu)和促進(jìn)對(duì)癌癥的免疫監(jiān)測(cè)。
有多種動(dòng)物模型和相關(guān)的人類研究發(fā)現(xiàn)致病性病毒在自身免疫性中起作用。此外，早期和頻繁接觸呼吸道病毒與人類哮喘的發(fā)展密切相關(guān)，盡管病毒是否會(huì)引發(fā)哮喘，或者TH2細(xì)胞的免疫反應(yīng)是否會(huì)增加病毒感染的易感性仍然存在爭(zhēng)議。
不同的病毒在保護(hù)或加劇免疫介導(dǎo)疾病方面可能有不同的作用，這取決于環(huán)境。
跨界合作
微生物群落中不同界并非孤立地行動(dòng)。新的證據(jù)表明，細(xì)菌、病毒、真菌、古細(xì)菌和真核生物（如蠕蟲和原生動(dòng)物）之間存在著直接和間接的（即通過(guò)宿主免疫）越界相互作用。這可能解釋了不同人類宿主之間的許多差異。
腸道共生菌在相互作用中促進(jìn)或防止病毒感染
在小鼠中進(jìn)行的幾項(xiàng)研究表明，腸道共生菌在相互作用中促進(jìn)或防止病毒感染。這些相互作用可能會(huì)超出短暫的病毒感染，從而影響慢性自身免疫和炎性疾病。
例如，在人類克羅恩病中發(fā)現(xiàn)的一種常見(jiàn)基因變體ATG16L1，僅在小鼠感染諾如病毒時(shí)，才重新表現(xiàn)出小鼠克羅恩病樣。鼠諾如病毒還引起IL-10缺陷的腸道炎癥，但未引起野生型小鼠的腸道炎癥。 在這些模型中，病毒引起的腸道炎癥均取決于細(xì)菌的存在。
飲食-細(xì)菌-噬菌體的相互作用可能在調(diào)節(jié)系統(tǒng)性自身免疫中起作用
另一個(gè)新興的跨界實(shí)例涉及基于兩項(xiàng)無(wú)關(guān)研究的羅伊氏乳桿菌內(nèi)的噬菌體。在TLR7轉(zhuǎn)基因模型中，通過(guò)廣泛增加漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和干擾素信號(hào)，一株羅伊氏菌與系統(tǒng)性狼瘡有關(guān)。
如上所述，高抗性淀粉的飲食導(dǎo)致短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，抑制了羅伊氏桿菌，保護(hù)小鼠免受疾病侵害。從機(jī)理上講，短鏈脂肪酸介導(dǎo)的抑制可能是通過(guò)一個(gè)噬菌體介導(dǎo)的，該噬菌體在羅伊氏乳酸桿菌和其他乳酸菌中產(chǎn)生，以響應(yīng)微生物群衍生的短鏈脂肪酸。
噬菌體的溶解循環(huán)反過(guò)來(lái)可以殺死宿主細(xì)菌，從而影響宿主的炎癥反應(yīng)。盡管這仍有待正式評(píng)估，飲食-細(xì)菌-噬菌體的相互作用可能在調(diào)節(jié)系統(tǒng)性自身免疫中起作用。
腸道菌群與ERV的相互作用可能與全身免疫反應(yīng)有關(guān)
最后，另一個(gè)跨界的相互作用源于ERVs在自身免疫中的潛在作用。ERVs和抗ERV自身反應(yīng)與狼瘡等自身免疫性疾病的發(fā)病有關(guān)。
在狼瘡小鼠模型中，ERV糖蛋白gp70的表達(dá)導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積引起的腎炎，而ERV沉默蛋白的減少與小鼠和人狼瘡中ERV表達(dá)的升高有關(guān)。
腸致病菌雞腸球菌易位到狼瘡易感小鼠的肝臟可誘導(dǎo)肝細(xì)胞ERV gp70的表達(dá)。口服不可吸收萬(wàn)古霉素可降低雞腸球菌以及肝臟和血清中的ERV gp70水平。萬(wàn)古霉素同樣降低了抗ERV gp70抗體和免疫復(fù)合物，導(dǎo)致狼瘡性腎炎的嚴(yán)重程度降低，這一表現(xiàn)可由小鼠的ERV gp70免疫復(fù)合物介導(dǎo)。
因此，腸道微生物群與ERV的相互作用可能與全身免疫反應(yīng)有關(guān)，這一領(lǐng)域除了淋巴損傷外，還未被廣泛研究。
結(jié) 語(yǔ)
免疫介導(dǎo)疾病中的宿主-微生物群相互作用越來(lái)越清楚。在這篇文章中，我們討論了適用于幾種免疫介導(dǎo)疾病的一般機(jī)制，并探索了相關(guān)的微生物靶向治療。細(xì)胞機(jī)制，如跨屏障的病理轉(zhuǎn)位，促進(jìn)了作用于宿主細(xì)胞的分子機(jī)制，包括直接免疫激活和與自身抗原的交叉反應(yīng)以及自身抗原的修飾。
然而，重要的是，宿主遺傳傾向、環(huán)境和各種不明確的微生物因素決定了哪些共生體在免疫介導(dǎo)的疾病中發(fā)展為病理生物。這種對(duì)環(huán)境的依賴有助于解釋為什么某些細(xì)菌在一種疾病中可能有益，但在另一種疾病中可能致病，這與宿主因素的眾所周知的例子相似（例如，I型干擾素緩解多發(fā)性硬化與促進(jìn)SLE）。
最后，進(jìn)化壓力可能不僅導(dǎo)致慢性疾病，這些疾病是由控制病原體的過(guò)程選擇的（例如鐮狀細(xì)胞病和抗瘧疾），而且還可能導(dǎo)致非傳染性疾病，這些疾病的結(jié)果是試圖遏制共生體。允許共生體越過(guò)障礙進(jìn)入宿主可能有進(jìn)化上的好處（如宿主防御）。隨著易感宿主中宿主-微生物群相互作用的病理結(jié)果得到更好的定義，這是一個(gè)值得進(jìn)一步探討的有趣問(wèn)題。
參考文獻(xiàn)：
Ruff W E, Greiling T M, Kriegel M A. Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases[J]. Nature Reviews Microbiology, 2020: 1-18.
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